项目名称山东大学齐鲁医院.docx
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项目名称山东大学齐鲁医院
一、项目名称
恶性肿瘤新型生物标志物的发现及临床应用
二、申报奖种
山东省科技进步奖
三、申报单位
山东大学齐鲁医院
四、推荐单位意见
我单位认真审阅了该项目推荐书及其附件材料，确认全部材料真实有效，相关栏目均符合山东省科学技术奖励委员会办公室的填写要求。
按照要求，我单位和项目完成单位都已对该项目的拟推荐情况进行了公示，公示期间无异议。
该项目以高通量测序、基因芯片、实时荧光定量PCR等为关键研究技术，集成临床疾病样本库和生物医学大数据等资源，重点研究恶性肿瘤早期预警及精准医疗等方面的关键性科学问题，从DNA、RNA、蛋白质水平等不同层面筛选、鉴定与恶性肿瘤发生发展相关的分子靶标，为恶性肿瘤临床诊断和治疗提供帮助。
该项目发表SCI论文60余篇，获国家发明专利7项，自主创建的检测技术和研制的相关试剂盒目前在中南大学湘雅医院、西南医院、新疆维吾尔自治区人民医院、河北省肿瘤医院、烟台毓璜顶医院等“三级甲等”医院应用，取得经济效益1600万元。
对照山东省科学技术奖授奖条件，推荐该项目申报山东省科技进步奖一等奖。
五、项目简介
恶性肿瘤具有高发病率和高死亡率，是危害人类健康的重大疾病。
肿瘤标志物是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞生物合成、释放或机体对肿瘤细胞反应而产生的一类物质，在肿瘤诊断及预后判断中具有重要作用。
目前能够用于指导临床的成熟生物标志物较少，问题的关键在于肿瘤发生进展的分子机理尚不明晰，调控转移耐药的关键靶点知之甚少，确定关键分子靶点有助于发现重要的生物标志物，也将为肿瘤靶向治疗提供重要理论依据。
如何突破现有技术瓶颈、建立稳定高效的新型检测技术，将新发现的重要生物标志物实现临床推广应用是肿瘤界持续关注的焦点，也是临床诊断学面临的难题。
团队一直致力于肿瘤新型生物标志物的研究，历经十五年，通过协同攻关取得了一系列重要原创性研究成果：
创新点一：
揭示恶性肿瘤转移、耐药的分子机理，发现调控通路的关键靶点，为恶性肿瘤生物标志物的确立奠定理论基础。
从遗传变异、编码蛋白及非编码RNA等多个角度研究恶性肿瘤发生、转移、耐药的分子机制，发现26个关键分子靶点，实现了理论上的突破。
首次报道DLC1阻碍肿瘤骨转移具体机制（JCI，IF12.6）；系统解析MTDH在肿瘤转移及耐药中的机制（在Oncogene、JBC等发表SCI论文9篇）；提出BRCA1可作为散发乳腺癌复发高风险人群预测的分子标志物，被Lancet等期刊引用71次。
共发表SCI论文40篇，累计IF150.8，引用648次。
创新点二：
建立自主知识产权循环核酸检测技术，推动新型分子标志物研发技术创新。
在国际上率先建立循环mRNA直接定量技术（国家发明专利ZL201310012196.1，ZL201310012169.4，ClinCancerRes，IF8.7），提高循环RNA检测效率和方法准确度，解决其检测不稳定性的技术难题。
建立循环miRNA定量标准化方案，被瑞典顶尖大学UppsalaPunga教授团队高度评价和应用。
应邀在AACC第65和68次年会做专题报告，荣获NACB杰出奖和亚太APFCB优秀成果奖。
共获得国家发明专利6项，SCI论文6篇。
创新点三：
建立生物样本库平台，推广应用恶性肿瘤筛查标志物。
在山东省率先成立大规模标准化生物样本库，加入“中国生物样本库联盟”。
发现MTDH基因2个新型易感位点（被基因组权威数据库NCBIdbSNP、UCSC收录），首次报道rs17506395等8个SNP位点与乳腺癌易感性及预后相关，共发表SCI论文12篇。
自主建立血清唾液酸、羟脯氨酸联合检测方法（国家发明专利ZL201310430261.2），研发联合检测试剂盒（BXTM），获批该领域首个CFDA注册证（国食药监械（准）字2014第3401074号），已在全国7省市50余家医院推广应用，近三年共检测临床样本80余万人份，经济效益达1600万，并取得巨大社会效益。
该项目共发表SCI收录论文61篇，累计IF226，并被Lancet、JCO等杂志引用1006次，获国家发明专利7项，相关成果在国内外大会及专题报告120余次，召开继教项目80余次，培训学员9000余人，进修人员300余人。
培养博士后、博硕士研究生60名。
自主创建的检测技术和研制的相关试剂盒在国内多家单位推广应用，显著提高了恶性肿瘤的诊治水平，符合健康中国的战略需求，产生了巨大的社会效益和经济效益。
六、客观评价
项目组成员长期致力于新型生物标志物的研发工作。
在由教育部、科技部、中国科学院和国家自然科学基金委联合发起征集的“一万个科学难题”中，王传新教授提出的“肿瘤标志物与肿瘤早期诊断”是中标的84个临床医学难题之一。
2014年王传新教授特受邀在《中华检验医学杂志》撰写肿瘤头版述评“肿瘤标志物的应用及研究进展”，并同期刊出相关研究性论文，在检验医学领域肿瘤标志物研究方面始终保持一流地位。
一、对于创新点1的评价：
在乳腺癌原癌/抑癌基因功能研究方面，BRCA1表达在乳腺癌预测价值的研究单篇影响引子高达125次，并被Lancet、JCO等顶级期刊引用；BCL-2表达预测临床实体肿瘤化疗敏感性的研究被NatureReviewsCancer等杂志引用；DLC1通过抑制SMAD3连接区域的磷酸化，阻碍乳腺癌的骨转移进程这一成果受到人民网、科学网、中科院网、生物通等多家媒体的广泛报道；《现代生物医学进展》2014年第18期发文对此进行评述。
杨其峰教授应邀在世界第25届AnnualSanAntonioBreastCancerSymposium（SABCS）上做大会主题发言并荣获AstraZenecaScholarsAward，该荣誉仅授予当年来自世界的乳腺癌领域基础及临床研究者中4名科学家，所取得的成果荣获日本媒体（KINOKUNI）及国内媒体的关注和专题报道。
二、对于创新点2的评价：
项目筛选并鉴定的肿瘤血清miRNA内参得到了瑞典顶尖大学Uppsala大学Punga教授团队的认可和应用；Punga教授利用miR-191-5p作为内参，发现循环miR-150-5p和miR-21-5p可作为重症肌无力患者潜在的自身免疫行生物标志物。
王传新教授应邀在AACC第65和68次会议做大会专题报告，并获NACB杰出摘要奖（从全球873篇论文中评选出34篇授予此奖）和APFCB优秀科研成果奖。
凤凰网、大众网等多家新闻网站及《大众日报》、《山东卫生》、《中国科学报》、《中国医药报》、《健康报》、《生活日报》、《济南日报》、《齐鲁晚报》等十余家媒体先后对王传新教授进行专访报道。
三、对于创新点3的评价：
项目实施过程中建立的标准化生物样本库已加入“中国生物样本库联盟”。
发现的易感位点被基因组权威数据库NCBIdbSNP、UCSC等引用并用于表型注释。
项目临床转化成果（血清唾液酸、羟脯氨酸联合检测试剂盒），获批该领域首个CFDA批准的医疗器械产品注册证（国食药监械（准）字2014第3401074号）。
ClinChimActa、《国际检验医学杂志》、《齐鲁医学检验》、《医学检验与临床》等检验领域的权威杂志均对试剂盒在恶性肿瘤筛查中的价值进行了报道。
该试剂盒在全国7省市50余家医院推广应用，其中中南大学湘雅医院、西南医院、新疆维吾尔自治区人民医院、河北省肿瘤医院、烟台毓璜顶医院等均给予高度评价。
近三年共检测临床样本80余万人份，经济效益达1600万，并取得巨大社会效益。
七、推广应用情况
相关应用技术转化成果“唾液酸、羟脯氨酸联合检测试剂盒”目前在全国7省市50余家医院推广应用，近三年经济效益达1600万元。
第三军医大学西南医院、河北医科大学第四医院、中南大学湘雅医院、新疆维吾尔自治区人民医院、烟台毓璜顶医院应用该试剂盒对2014.1-2016.12来医院的体检人群和潜在肿瘤患者进行恶性肿瘤早期辅助筛查。
经应用证实，该试剂盒具有较高的特异度和灵敏度，可用于临床常规实验室检测，能有效提高人群恶性肿瘤早期筛查效率，提高患者预后，具有重大的社会效益。
八、主要知识产权证明目录
序号
知识产权名称
知识产权类别
发明人
知识产权人
知识产权号
取得日期
国（区）别
发明专利
有效状态
1
一种用于膀胱癌血清miRNA检测的内参及其检测引物与应用
发明专利
王传新,杜鲁涛，刘益民,张欣,杨咏梅
山东大学齐鲁医院
201310624442.9
2014.11
中国
有权
2
早期结直肠腺癌miRNAs检测试剂盒或生物芯片
发明专利
王传新,郑桂喜，张欣
山东大学齐鲁医院
201410007417
2014.12
中国
有权
3
早期膀胱癌血清miRNAs特异表达谱及诊断模型
发明专利
王传新,杜鲁涛，蒋秀梅，张欣，杨咏梅，
山东大学齐鲁医院
201410245237.6
2015.1
中国
有权
4
一种检测宫颈癌血浆Bmi-1mRNA的专用试剂盒及方法
发明专利
王传新,张欣
山东大学齐鲁医院
201110167829.7
2012.5
中国
有权
5
检测结直肠癌血清miRNA-128的专用引物、试剂盒及方法
发明专利
王传新,张欣,王海燕
山东大学齐鲁医院
201310012196.1
2013.12
中国
有权
6
检测膀胱癌尿液miRNA-155的专用引物、试剂盒及方法
发明专利
王传新,张欣,刘益民
山东大学齐鲁医院
201310012169.4
2013.12
中国
有权
7
唾液酸、羟脯氨酸联合检测试剂盒
发明专利
王传新，张义，张欣，杜鲁涛，李培龙
山东大学齐鲁医院
201310430261.2
2014.6
中国
有权
九、主要论文专著目录
序号
论文专著名称
发表刊物（出版社）
发表（出版）时间
作者（按刊物发表顺序）
1
DLC1-dependentparathyroidhormone-likehormoneinhibitionsuppressesbreastcancerbonemetastasis
JClinInvest
2014.04
WangY,LeiR,ZhuangX,ZhangN,PanH,LiG,HuJ,PanX,TaoQ,FuD,XiaoJ,ChinYE,KangY,YangQ,HuG
2
Directserumassayforcell-freebmi-1mRNAanditspotentialdiagnosticandprognosticvalueforcolorectalcancer.
ClinCancerRes
2015.03
ZhangX,YangX,ZhangY,LiuX,ZhengG,YangY,WangL,DuL,WangC
3
Two-hitinactivationofFHITbylossofheterozygosityandhypermethylationinbreastcancer
ClinCancerRes
2002.09
YangQ,NakamuraM,NakamuraY,YoshimuraG,SuzumaT,UmemuraT,ShimizuY,MoriI,SakuraiT,KakudoK.
4
BRCC2inhibitsbreastcancercellgrowthandmetastasisinvitroandinvivoviadownregulatingAKTpathway
CellDeathDis
2013.08
LiX,KongX,WangY,YangQ.
5
MicroRNA-30asuppressesbreasttumorgrowthandmetastasisbytargetingmetadherin
Oncogene
2014.06
ZhangN,WangX,HuoQ,SunM,CaiC,LiuZ,HuG,YangQ
6
Combineddetectionofsialicacidandhydroxyprolineindiagnosisofovariancanceranditscomparisonwithhumanepididymisprotein4andcarbohydrateantigen125
ClinChimActa
2015.01
LiPL,ZhangX,LiTF,WangLL,DuLT,YangYM,LiJ,WangHY,ZhangY,WangCX.
7
ThepotentialroleofORM2inthedevelopmentofcolorectalcancer
PLoSOne
2012.02
ZhangX,XiaoZ,LiuX,DuL,WangL,WangS,ZhengN,ZhengG,LiW,ZhangX,DongZ,ZhuangX,WangC.
8
SerummicroRNAexpressionsignaturesidentifiedfromgenome-widemicroRNAprofilingserveasnovelnoninvasivebiomarkersfordiagnosisandrecurrenceofbladdercancer.
IntJCancer
2015.02
JiangX,DuL,WangL,LiJ,LiuY,ZhengG,QuA,ZhangX,PanH,YangY,WangC
9
SerummicroRNApanelasbiomarkersforearlydiagnosisofcolorectaladenocarcinoma
BrJCancer
2014.11
ZhengG,DuL,YangX,ZhangX,WangL,YangY,LiJ,WangC
10
PrognosticsignificanceofBRCA1expressioninJapanesesporadicbreastcarcinomas
Cancer
2001.07
YangQ,SakuraiT,MoriI,YoshimuraG,NakamuraM,NakamuraY,SuzumaT,TamakiT,UmemuraT,KakudoK
十、主要完成人情况表
1、姓名：
王传新排名：
1/12技术职称：
教授
工作单位：
山东大学第二医院
对项目创新点1、2、3有创造性贡献。
负责项目总体设计组织实施及资料总结，首次发现并鉴定结直肠癌、膀胱癌血清miRNART-qPCR测定内参，建立具有自主知识产权的循环miRNA定量检测方法；从基因及蛋白水平系统验证多种新型生物标志物在常见恶性肿瘤诊断及预后中的价值，为研发生物标志物检测试剂盒提供基础。
曾获省级以上科技奖励情况：
1、HLA-I类分子在部分肿瘤发生及诊断中的应用（证书号：
JB2012-2-129-R01）山东省科技进步二等奖（2012年）第一位
2、基于高通量酶联免疫的丙型肝炎病毒核心抗原检测技术及设备产业化（证书号：
FM2014-2-13-R01）山东省技术发明奖二等奖（2014年）第一位
2、姓名：
杨其峰排名：
2/12技术职称：
主任医师
工作单位：
山东大学齐鲁医院
对项目创新点1有创造性贡献。
参与筛选调控乳腺癌发生发展的生物标志物，首次报道了DLC1通过抑制SMAD3连接区域的磷酸化，阻碍乳腺癌的骨转移进程；系统研究了MTDH等基因在乳腺癌转移及耐药等方面的作用机制；提出BRCA1可作为散发乳腺癌复发高风险人群预测的分子标记物。
曾获省级以上科技奖励情况：
无
3、姓名：
李同富排名：
3/12技术职称：
无
工作单位：
青岛博新生物技术有限公司
对项目创新点3有创造性贡献。
参与了血清唾液酸、羟脯氨酸联合检测试剂盒（BXTM）的研发、临床转化和推广等工作。
曾获省级以上科技奖励情况：
无
4、姓名：
张义排名：
4/12技术职称：
教授
工作单位：
山东大学齐鲁医院
对项目创新点3有创造性贡献。
参与了血清唾液酸、羟脯氨酸联合检测方法的建立及推广。
曾获省级以上科技奖励情况：
无
5、姓名：
张欣排名：
5/12技术职称：
主管技师
工作单位：
山东大学齐鲁医院
对项目创新点2有创造性贡献。
建立具有自主知识产权的循环miRNA定量检测方法，为miRNA差异表达检测及数据标准化分析提供了保障；针对游离mRNA在体液中的存在形式，发明RNA分离液，首次建立循环mRNA直接定量检测技术。
曾获省级以上科技奖励情况：
无
6、姓名：
张宁排名：
6/12技术职称：
主治医师
工作单位：
山东大学齐鲁医院
对项目创新点1有创造性贡献。
参与完成了MTDH、DLC1等基因在乳腺癌进展转移作用中的研究，阐明MTDH、Bcl-2、P63及pre-miR-27a的SNP位点与乳腺癌易感性关系，为乳腺癌的早期诊疗、预后判断及治疗提供了重要的分子标记物及靶点。
曾获省级以上科技奖励情况：
无
7、姓名：
杜鲁涛排名：
7/12技术职称：
主管技师
工作单位：
山东大学齐鲁医院
对项目创新点2有创造性贡献。
参与了构建基于血清6-miRNApanel的膀胱癌诊断模型及相关miRNA功能探讨的研究内容。
曾获省级以上科技奖励情况：
无
8、姓名：
郑桂喜排名：
8/12技术职称：
主管技师
工作单位：
山东大学齐鲁医院
对项目创新点2有创造性贡献。
参与了采用高通量Miseq测序结合生物信息学、多元logistic回归分析，筛选并鉴定结直肠癌血清miRNART-qPCR测定内参，创立了结直肠癌4-miRNApanel。
曾获省级以上科技奖励情况：
无
9、姓名：
王丽丽排名：
9/12技术职称：
主管技师
工作单位：
山东大学齐鲁医院
对项目创新点1有创造性贡献。
参与了miR-133作为抑癌基因在结直肠癌发生发展的机制研究。
曾获省级以上科技奖励情况：
无
10、姓名：
王晓龙排名：
10/12技术职称：
医师
工作单位：
山东大学齐鲁医院
对项目创新点1有创造性贡献。
参与完成了MTDH、mir-30a等在乳腺癌进展转移作用中的研究，阐明P63及pre-miR-27a的SNP位点与乳腺癌易感性关系，为乳腺癌的早期诊疗、预后判断及治疗提供了重要的分子标记物及靶点。
曾获省级以上科技奖励情况：
无
11、姓名：
张旭华排名：
11/12技术职称：
主管技师
工作单位：
山东大学第二医院
对项目创新点1有创造性贡献。
参与ITRAQ定量蛋白质组学技术筛选ORM2，并评价其在结直肠癌诊断中的作用研究内容。
曾获省级以上科技奖励情况：
无
12、姓名：
李小燕排名：
12/12技术职称：
主治医师
工作单位：
山东大学齐鲁医院
对项目创新点1有创造性贡献。
参与53BP1，BLID,MTDH在乳腺癌中的调控及作用机制。
曾获省级以上科技奖励情况：
无
十一、主要完成单位及创新推广贡献
1、山东大学齐鲁医院排名：
1
首次发现并验证结直肠癌、膀胱癌血清miRNART-qPCR测定最适内参，建立具有自主知识产权的循环miRNA定量检测方法；创造性构建结直肠癌4-miRNApanel和膀胱癌6-miRNApanel，为结直肠癌和膀胱癌的早期诊断提供新途径；率先揭示miR-203、-210、-223等参与结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌发生发展的分子机制。
自主研发血清/血浆循环mRNAs检测专用试剂盒，并建立可用于临床实验室的循环mRNA标准化检测方法，对血清/血浆Bmi-1、BIRC5mRNAs进行检测用于宫颈癌和结直肠癌诊断；针对游离mRNA在体液中的存在形式，发明RNA分离液，在国际上首次建立循环mRNA直接定量检测技术，提高了方法准确度。
基于DNA-CNAA生物信息学算法，率先发现多个功能性癌基因。
首次报道DLC1通过抑制SMAD3连接区域的磷酸化，阻碍乳腺癌的骨转移进程；系统研究MTDH在乳腺癌转移及耐药等方面作用机制；提出BRCA1可作为散发乳腺癌复发高风险人群预测的分子标记物。
首次建立血清唾液酸、羟脯氨酸联合检测方法，用于恶性肿瘤早期筛查。
2、山东大学第二医院排名：
2
基于ITRAQ定量蛋白质组学技术，筛选鉴定出结直肠癌76个差异蛋白点，采用单个肽断进行定量鉴定13个蛋白，功能涉及到补体系统、糖蛋白等。
3、青岛博新生物技术有限公司排名：
3
研发血清唾液酸、羟脯氨酸联合检测试剂盒（BXTM），获批该领域首个CFDA注册证（国食药监械（准）字2014第3401074号）并在全国7省市50余家医院推广应用，近三年取得经济效益达1600万。
十二、完成人合作关系
项目完成人王传新与杨其峰共同筹建山东大学齐鲁医院生物样本库，在山东省率先成立大规模标准化生物样本库。
2011年至2015年期间王传新与、李同富、张义共同完成血清唾液酸、羟脯氨酸联合检测方法的建立、推广以应用（见附件13）。
2010年至2015年在生物标志物研究、评价过程中，王传新以通讯作者身份与张欣、杜鲁涛、郑桂喜、王丽丽、张旭华共同发表论文（见附件9）。
杨其峰以通讯作者与张宁、王晓龙、李小燕共同发表论文（见附件11、12）。
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