GMP知识培训讲义质量管理质量保证.docx

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GMP知识培训讲义质量管理质量保证

GMP知识培训讲义

（质量管理QM、质量保证QA）

江苏三联生物工程有限公司

2014.7

一、GMP简介

1GMP的中文名称

GMP的中文名称是医疗器械（药品、保健品）生产质量管理规范。

2GMP发展简史

GMP是人类社会发展中医药实践经验教训的总结和人类智慧的结晶。

是人类经历了药物灾难对药品监管和法律的要求。

20年代较大药物灾难“反应停”事件。

GMP最初是由美国坦普尔大学6名教授编写制订。

1963年美国国会第一次颁布为法令。

美国FDA经过实施，取得了实效。

1969年WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度。

到1980年有63个国家颁布了GMP，目前已有100多个国家实行了GMP。

我国从70年代开始启动GMP，1982年由中国医药工业公司编制GMP，于当年12月颁发，推荐实施。

1988年卫生部颁布GMP，1992年修订，1998年再次修订，1998年成立国家药监局，2001~2005年强制实施1998修订版GMP。

2010年颁布2010修订版GMP，要求药品生产企业从2011年3月开始，血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到GMP（2010年修订）的要求，其他类别药品的生产2015年12月31日前达到GMP（2010年修订）的要求，到期未通过认证则停止生产。

医疗器械行业也在2009年12月发布了医疗器械生产质量管理规范，并要求遵照执行。

3GMP的类别

从制度上分为法规性GMP和推荐性GMP，美国和我国均为法规性GMP。

所谓法规性就是政府以法令的形式颁布必须实施的，是强制性的。

所谓推荐性就是一个组织推荐实施的，企业可以采用，也可以不采用，是非强制性的。

4制订GMP的依据

医疗器械生产质量管理规范制订的依据是《医疗器械监督管理条例》。

5实施GMP的目的

防止差错；防止混淆；防止污染和交叉污染；建立高质量的质量管理体系。

6质量管理三不方针

不合格的原料不投产，不合格的中间产品不进入下工序，不合格的成品不出厂。

二、质量管理

1质量管理

1.1医疗器械生产质量管理的基本概念

1.1.1质量指为符合预定用途所具有的一系列固有特性的程度。

1.1.2质量管理体系指建立质量方针和质量目标，并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。

1.1.3质量保证指为达到质量要求应提供的保证。

质量保证涵盖影响产品质量的所有因素，是确保产品符合预定用途并达到规定的质量要求所采取的所有措施的总和。

1.1.4质量控制指按照规定的方法和规程对原辅料、包装材料、中间产品和成品进行取样、检验和复核，以保证符合已经确定的质量标准。

1.2质量控制、GMP、质量保证、质量管理体系的关系

质量管理体系

质量

保证

GMP

质量控制

1.3质量管理体系的职能

质量管理体系应具备的职能主要包括高层管理者职责、建立质量方针/目标//计划、资源管理、质量信息交流、管理评审和系统持续改进等方面。

1.3.1质量方针由企业高层管理者制定并以正式文件签发的对质量的总体要求和方向，及其质量组成要素的基本要求。

1.3.2质量目标高层管理者应确保在企业的相关职能和层次上建立相应的质量目标，质量目标与质量方针保持一致、与相关部门和人员对应。

1.3.3质量计划是为了实现某一质量目标而制定的具体操作规程、资源配备、衡量方法和指标。

1.3.4资源管理为了质量管理体系的实施，持续改进其有效性，企业应确定并提供充足、合适的资源，包括人力资源和基础设施等，并进行有效的管理。

1.3.5质量信息交流企业应建立质量信息交流、信息沟通机制，并保证其有效运行。

沟通机制应形成正式管理文件。

质量信息包括客户质量信息、各职能部门质量信息、确认、系统运行数据信息等。

1.3.6管理评审：

企业应建立质量管理评审的书面程序，内容应包括评审频率、参加人员规定，评审内容包括CAPA\投诉、召回、不合格批、返工批、供应商资格确认和官方、内部和客户GMP审计、质量风险、管理规程和操作规程、GMP培训等。

1.4质量风险管理

1.4.1风险的含义和特点

风险的含义：

目前对风险的内涵及概念没有统一的定义，基本认同的是风险为伤害发生的概率和伤害程度的综合体现。

质量风险的含义：

是指对健康造成的危害。

包括产品的安全性、有效性、质量安全性。

医疗器械的质量风险主要包含以下方面：

生物性、化学性、物理性、品质等。

风险的特征：

客观性、偶然性、必然性、可变性、可识别性、可控性和可收益性等。

1.4.2风险管理的内涵和特点

风险管理：

是一个过程，由风险的识别、量化、评价、控制、评审等过程组成，通过计划、组织、指挥、控制等职能，综合运用各种科学方法来保证活动完成。

风险管理特点：

适度性和目标有限性。

风险管理技术的选择要符合经济性的原则，充分体现风险成本效益关系，合理优化达到最佳。

风险管理具有生命周期性，在实施过程中的每个阶段均应进行风险管理，及时调整应对策略，实现动态风险管理。

1.4.3医疗器械质量风险管理定义

医疗器械质量风险管理定义：

在医疗器械的整个生命周期对质量产生的风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。

医疗器械生命周期：

研发→注册批准→生产→流通→使用→上市检测→再评价

1.4.4典型的风险管理流程图

风险沟通

↑

启动质量风险管理→质量风险评估（质量风险识别→质量风险分析

↑

不接受（风险管理工具）

风险沟通

↑

→质量风险评价）→质量风险控制（质量风险降低→质量风险接受）

↑

不接受（风险管理工具）

风险沟通风险沟通

↑↑

→质量风险管理程序的输出/结果→质量风险评审（事件评审）

↑

不接受（风险管理工具）

1.4.5质量风险管理流程

1.4.5.1风险评估

定义：

对风险进行识别、分析并评价，确定风险事件、风险类别或类型，辨识风险的来源和风险特点，以及预测风险带来的伤害影响模式。

1.4.5.2风险识别

定义：

系统地运用信息来辨识危险因素，信息包括历史数据、理论分析、

意见以及基于涉及的考虑。

风险识别的任务：

什么可能出错？

什么地方（步骤、程序）可能出错？

1.4.5.3风险分析

定义：

对风险所关联的已经辨识了的危险因素进行估计，是对发生事件

可能性与伤害严重性进行定量或定性分析的过程。

风险分析一般可运用一些风险管理工具来进行。

1.4.5.4风险评价

定义：

对已经辨识和分析的风险与给定的风险标准进行比较。

风险（R）是可以用两个参数来表达的：

危害的严重程度（S）和危害发生的频率（F）。

公式表达：

R＝S×F

风险的等级可以用高、中、低来表达。

风险等级定性描述示例

风险类别等级

低

中

高

严重性

非严重后果

轻微GMP/MA（上市许可）违规

对患者无不良影响

分值：

1

后果严重程度中等

严重GMP/MA（上市许可）违规

可能对患者造成不良影响

分值：

2

后果严重

非常重大的GMP/MA（上市许可）违规

可能对患者造成伤害

分值：

3

发生的可能性

很少发生

分值：

1

零星发生

分值：

2

经常发生

分值：

3

可发现性

通过一个或多个有效的检测手段（系统），或者在后续的控制程序中，发生的危害全部都能被发现

分值：

1

通过一个控制手段（或者检测系统）可以被发现，但不可能100﹪地被发现。

分值：

2

缺乏系统的检测手段，但仍旧有可能会被偶然发现，或者根本不可能被发现。

分值：

3

通过定性的参数，对于风险等级的评定可通过下列的距阵图来实现。

中

高

高

低

中

高

低

低

中

危

害

发

生高

的

可

能中

性

（F）

低

低中高

危害的严重性（S）

风险矩阵图

定量描述的方式是将定性描述中标示高、中、低等级的风险用数值范围来表示。

示例：

严重程度：

3为最严重，2为中等严重，1为无影响。

事件发生频率：

3为经常发生，2为零星发生，1为很少发生。

可发现性：

3为不能检测，2为可以检测，但不能100﹪被检测，1为可全部被检测。

公式：

RPN（定量分级值或风险顺序）＝S×P×D

定量分级值示例：

测量范围3～1

RPN

风险等级

严重性×发生的可能性×可检测性

＜6

6≤R＜12

≥12

低

中

高

1.4.5.5风险控制

在充分进行了风险分析的基础上，针对风险起因制定预防措施，减低风险至可接受的程度。

如不够，则返回风险评估环节。

1.4.5.6风险降低

风险降低着眼于当风险超过了某个特定（可接受）水平后缓和或避免质量风险的过程。

风险降低包括用于减缓伤害的严重性和可能性所采取的行动，改善危险因素和质量风险可检测性。

1.4.5.6风险接受

风险接受是一个接受风险的决定。

可以是一个接受剩余风险的主动决定，也可以是一个接受剩余风险不具体时的被动决定。

1.4.6风险评审

风险评审是对风险控制措施及风险控制结果进行评定，确认风险管理结果是否达到预期目的，是否对风险进行了适当并有效的控制。

评审频率取决于风险水平。

1.4.7风险沟通

决策人与其他人员（行业人员、监管人员等）之间分享有关风险和风险管理的信息。

1.5几种风险管理工具介绍

1.5.1危害分析及关键控制点（HACCP）

HACCP步骤：

确定研究对象→绘制流程图→列出所有潜在危害进行危害分析→确定工艺中每个步骤的预防措施→确定关键工艺控制点→为各关键工艺控制点确定关键限度→建立系统以监控关键工艺控制点→建立所要采用的整改措施→建立证实HACCP有效实施的系统→建立记录保存系统

1.5.2其他管理工具

头脑风暴法、鱼骨图、控制图、事故分析树（FTA）、失效模式与影响分析（FMEA）等。

2质量保证（QA）

2.1质量保证的概念：

质量保证着眼于整个质量体系，是为系统提供证据从而取得信任的活动。

质量保证包含了质量控制，质量控制是质量保证的基础，质量保证是质量管理的精髓。

2.2变更控制

2.2.1定义

变更：

是指即将准备上市或已获得上市的医疗器械产品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及的来源、方法、控制条件等方面的变化。

2.2.2变更控制所涉及的范围

原辅料、包装材料（包括供应商变更）、生产工艺改进、厂房、设备设施改变（生产条件改变）、仪器改变、操作规程改变、法规更新、文件更新、验证/确认状态改变、新产品引进和计算机软件改变等。

2.2.3变更控制的基本要求

2,2、3.1企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量或产品验证状态的变更进行评估和管理。

2.2.3.2应建立书面的变更控制管理规程规定变更的申请、评估、审核、批准和实施；质量管理部门应有专人负责变更控制。

2.2.3.3任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响，根据变更性质、范围、对产品质量或对产品验证状态的影响程度，将变更分为微小变更、次要变更和重大变更三类。

微小变更：

对产品质量安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响。

次要变更：

需要通过相应的研究工作证明对产品质量安全性、有效性和质量可控性不产生影响。

重大变更：

对产品质量安全性、有效性和质量可控性可能会产生影响。

这类变更必须取得法规部门的批准。

2.2.4变更控制程序

以下为变更控制流程图：

变更申请

↓

变更主管部门审批意见

↓

对变更进行影响因素评估，

提出建议、措施、注意事

项，确定变更级别。

↓

启动变更预批准程序，变更

准备工作。

↓

按变更评估申请批准意见实施

↓

对实施情况进行评价，并整理

资料

↓

变更批准

↓

实施变更，并跟踪前三批质量

与变更前质量作比较。

↓

变更关闭

2.2.4.1涉及的部门

可能涉及医疗器械生产企业内部的所有部门，包括生产、质量管理、设备工程、研发技术、注册、物供、销售等部门。

2.2.4.2变更的申请

变更申请可由上述部门任何一个员工提出。

变更申请人应详细说明理由，填写变更申请表，由本部门负责人签署同意意见后交质量管理部门分管变更控制QA。

2.2.4.3变更申请的编号

质量管理部门分管变更控制QA接到变更申请后，对申请变更类型进行界定，并给予变更编号；

2.2.4.4变更申请的评估与审核

质量管理部门分管变更控制QA召集变更控制委员会相关部门人员进行评估和审核，评估和审核至少应包括下列内容：

（1）对变更申请的客观评价，同意或不同意变更申请；

（2）注册部门应说明该变更在正式实施变更前是否需要国家法规部门备案或批准；

2.2.4.5变更申请的批准

在各相关部门人员评估审核后，质量管理部经理根据审核评估意见，对无疑义的变更进行预批准。

2.2.4.6变更的实施准备、研究工作

变更实施部门根据实施计划进行准备并开展研究工作，其内容包括：

（1）对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品质量与变更前一致，

（2）工艺验证研究；

（3）稳定性研究；

（4）制定或修订管理或操作规程；

（5）培训

2.2.4.7变更的备案、批准

2.2.4.7.1企业内部批准

微小级别的变更由质量管理部经理或变更涉及部门负责人批准；

其他级别的变更由企业管理者代表批准。

2.2.4.7.2药监部门备案或批准

根据法规要求，进行注册申请变更或变更备案。

2.2.4.8变更跟踪、评价、实施

2.2.4.8.1质量管理部分管QA或车间QA对变更实施计划的完成情况进行跟踪，变更实施部门在实施计划完成后要以书面报告质量管理部；

2.2.4.8.2实施计划完成后由质量管理部经理进行评价是否达到预期效果，对产品质量或质量体系产生的影响；

2.2.4.8.3管理者代表根据评估意见批准或不批准变更，发给变更通知书，批准的在接到变更通知书正式实施变更；

2.2.4.8.4需要药监部门批准的应在药监部门批准后方能正式实施变更。

比如生产工艺的变更。

2.2.4.9变更效果反馈及评估

2.2.4.9.1产品质量周期内有无因变更引起的偏差或OOS，如有应确认是否因变更的缺陷引起的，制定改进计划；

2.2.4.9.2在定期产品质量回顾分析中进行总结有什么经验和有待改进；

2.2.4.9.3检查变更后是否100﹪达到变更设想的收益。

2.2.4.10变更的归档

所有批准与不批准的变更文件资料均应在档案室归档保存。

2.3偏差处理

2.3.1定义

偏差：

是指对批准生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、SOP得等的偏离。

偏差处理原则：

及时报告、评估影响、采取适当的行动以降低风险。

偏差分析：

是指通过审核、询问等的方式，研究发生偏差的原因。

偏差确认：

是指根据规定的程序，对偏差进行确认的过程。

偏差评估：

是指通过调查进行客观的评价过程。

偏差管理：

是指一种发现问题、分析问题、解决问题并持续改进质量管理体系的手段。

2.3.2偏差的分类

根据偏差管理范围分为生产偏差和QC实验室偏差（OOS）两类。

根据偏差对医疗器械产品质量影响程度大小分为次要偏差、重大偏差和严重偏差三类。

次要偏差：

细小的对法规或程序的偏离，不足以影响产品质量。

无需进行调查，但需制定CAPA,，并应记录在批记录中。

主要偏差：

可能对产品的质量有影响。

需进行调查，编制调查报告，制定CAPA,进行整改。

重大偏差：

可能对产品的质量、质量安全性、有效性产生严重后果，或导致产品报废。

需进行调查，编制调查报告，制定CAPA,进行整改，建立长期的预防性措施。

2.3.3职责

2.3.3.1所有职工

接受偏差调查处理培训；

按偏差调查程序规定的时限报告发生的偏差。

调查小组

调查小组由生产、研发技术、质量、设备工程、车间等部门组成，进行全面、及时的调查；

整理收集适用于调查的支持文件；

进行偏差分析。

2.3.3.2质量管理部门

负责偏差管理；

制定偏差管理文件；

协助调查组长的调查工作；

协调调查组进行评估；

批准CAPA；

审核调查报告；

审阅、评估调查延期完成的合理性；

决定产品、系统、仪器设备的处置；

审核、跟踪及CAPA报告。

2.3.3.3管理层及管理者代表

确保需要立即采取措施的完成；

为调查及措施跟踪提供足够的资源；

管理者代表批准主要偏差和严重偏差调查及处理报告。

2.3.4偏差处理程序

2.3.4.1偏差处理程序流程图

2.3.4.2QC实验室偏差处理程序

QC实验室超限结果处理流程图（OOS）

2.3.4.3偏差调查要求

所有参加偏差调查人员均应接受适当的培训；

应规定报告及调查时限及报告的管理层；

每个调查从事件发生之日起，均应在规定的周期内完成；

任何人员发生或发现偏差必须立即报告。

2.3.4.4偏差产生的范围

文件的制定与执行、物料的接受、取样、储存与发放、生产及检验控制、生产环境控制、仪器设备校验、清洁、设备/设施/计算机系统、生产过程数据处理、验证/确认、其他。

2.3.5纠正与预防措施

2.3.5.1定义

纠正措施：

为了消除导致已发现的不符合或其他不良状况的原因所采取的行动。

预防措施：

为了消除可能导致潜在的不符合或其他不良状况的原因所采取的行动。

纠正措施与预防措施的本质区别：

纠正是用来防止事情的再发生而预防是用来防止事情的发生。

CAPA：

主要包括对具体问题的补救性整改措施；通过对问题根本原因的分析，用于解决偏差发生的深层次原因，并有措施预防类似问题发生；对预防措施进行跟踪，评估实施效果。

2.3.5.2职责

（1）企业所有员工

企业所有员工正确理解CAPA规程要求，在不合格问题发生时，按要求采取

适当措施，并报告直接领导或主管领导。

（2）CAPA措施整改负责人

CAPA措施负责人应根据批准计划，在规定期限内完成相应的整改措施。

定期检查计划的进程，直到所有的整改措施均已完成并最终得到质量管理部的确认、批准。

因特殊原因需延长时，应在原计划完成日前提出申请，并经部门负责人、质量管理部负责人的批准。

（3）质量管理QA

质量管理部分管QA负责建立和维护纠正与预防措施CAPA系统，审核纠正与预防措施CAPA的合理性、有效性和充分性，跟踪CAPA实施进展情况。

（4）企业管理者代表

批准CAPA的执行，批准CAPA的变更及延长，批准涉及产品召回、药监部门检查发现等风险级别较高问题的整改措施。

2.3.5.3纠正与预防措施的来源

环境监测、趋势分析、偏差处理、稳定性数据、产品质量回顾分析、质量管

理评审、质量审计整改、校验/检修/维护、检验超标结果、投诉/退货/召回。

2.3.5.4纠正与预防措施程序

纠正与预防措施程序流程图：

2.3.5.5产品质量回顾分析

2.3.5.5.1概述

产品质量回顾分析是企业按照管理规程，对所生产的医疗器械产品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺的稳定性，原料、成品质量标准的适用性，以及发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。

2.3.5.5.2产品质量回顾分析的内容

产品的基本信息

产品质量回顾时间段

产品所用原料和包材质量回顾

回顾时间段所有生产批次汇总信息

产品成品检验结果回顾

产品质量信息（不符合事件统计及分析、不合格产品及返工产品统计及分析、产品召回情况、产品投诉情况、不良反应情况）

涉及的变更情况

产品稳定性数据及趋势分析

验证/确认情况回顾

CAPA情况（上年度CAPA结果确认及本年度CAPA）

注册变更情况

产品质量回顾分析结果评估

2.3.5.5.3产品质量回顾统计方法

控制图法

2.3.5.5.4产品质量回顾程序

产品质量回顾分析程序流程图：

2.3.6投诉与医疗器械不良事件报告

2.3.6.1投诉处理程序

投诉处理程序流程图：

2.3.6.2医疗器械不良事件监测报告和再评价（ADR）

（1）企业开展ADR的意义

通过ADR开展有利于发现医疗器械生产和流通中的问题，提供医疗器械产品质量信息；

为企业发展决策提供依据；

掌握医疗器械安全信息，支持医疗器械评审经营决策；

积累医疗器械ADR资料，用于申报管理工作；

化弊为利，促进新的医疗器械产品开发；

有利于维护企业利益；

有利于树立良好的企业形象。

（2）最新法规对医疗器械不良事件监测报告的规定

企业应建立医疗器械不良事件监测管理制度，指定机构并配备专（兼）职人员负责本企业医疗器械产品不良事件监测工作，建立并保存监测记录，记录保存期限不低于5年。