海洋微生物次生代谢的生理生态效应及其生物合成机制.docx
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海洋微生物次生代谢的生理生态效应及其生物合成机制
项目名称：
海洋微生物次生代谢的生理生态效应及其生物合成机制
首席科学家：
张偲中国科学院南海海洋研究所
起止年限：
2010年1月-2014年8月
依托部门：
中国科学院广东省科技厅
一、研究内容
（一）拟解决的关键科学问题
我国拥有丰富的独特海洋环境和特色海洋生态系统的微生物类群，蕴含着特殊生理与生态效应的新物种。
海洋是一个复杂的生态系统，其中化学生态学效应是促进生态系统健康、稳定、和谐发展的关键因素；海洋微生物次生代谢产物有着丰富的结构多样性、功能多样性，其关键代谢过程和主要功能基因是组合生物合成技术的重要基础。
所以，本项目的关键科学问题是“海洋微生物的特有次生代谢过程及其生物学意义”。
为了解决本项目的关键科学问题，拟探讨以下4个具体科学问题：
（1）通过了解海洋微生物的进化进程与亲缘关系，掌握微生物的有效培养方法，探讨独特环境海洋微生物新物种和新基因的多样性；
（2）通过优化规模化培养条件（温度、盐度、酸度等），建立排重技术（谱学、化学、活性筛选技术），探讨次生代谢产物的结构多样性与功能多样性；（3）通过认识次生代谢产物作为信号分子的释放、识别、进入细胞及功能实现的机理，探讨次生代谢产物的化学生态学效应；（4）通过新功能酶的发现，认知生物合成的新途径和新机理，探讨关键代谢过程和生物合成机制。
（二）主要研究内容
项目以海洋微生物次生代谢产物为中心，围绕关键科学问题，拟开展4个方面研究工作。
1、特色海洋微生物资源及其多样性
利用中国科学院海洋野外工作站和公共航次，采集海洋微生物样品，包括我国特有海洋环境和特色海洋生态系统微生物样品，拟围绕可培养微生物物种资源的分离和不可培养环境基因组资源的收集和分析，开展包括以下内容的研究：
（1）典型深海极端环境（含水体）、独特海洋环境和特色海洋生态系统中嗜热、冷、压、盐、酸、碱等极端条件下的细菌、放线菌、真菌和酵母菌的分离培养及共附生微生物分离培养；
（2）开展针对这些独特和极端微生物的培养、保藏、传代条件的专门研究；（3）开展针对独特和典型深海沉积物样品的免培养研究，以探测其潜在的某些独特的微生物类群和生物多样性；（4）功能性微生物定向筛选与菌株改造，大片段宏基因组构建与序列测定，独特和典型深海环境基因组随机序列测定。
通过课题的实施，采集独特和典型海洋环境样品，包括海山、冷泉、沉积物、大型生物等；模拟独特和深海环境，分离各种独特和极端微生物，建立不同类型嗜极深海微生物的分离及保藏方法，储藏海洋微生物新增菌株，发现具有我国海洋特征和特殊生物学功能的微生物新种，构建独特和典型深海环境大片段宏基因组文库，建设具有我国自主知识产权的独特和极端微生物资源库，建立具有国际先进水平的独特和极端微生物及其基因资源研究体系，完善独特和深海极端微生物资源研究和利用的平台，为深度开发独特和深海极端微生物资源提供知识、技术和菌种资源储备。
2、具有生理与生态效应的结构新颖的海洋微生物次生代谢产物的发现与优化
针对我国特有海洋环境或特色海洋生态系统的微生物类群，利用微生物的物种多样性及其系统亲缘关系，结合天然产物化学成分的亲缘关系，发掘一批具有药用潜力或生态效应的海洋微生物种质资源，为活性成分研究提供候选对象及材料，同时深入开展目标微生物规模培养技术研究。
优化海洋微生物发酵培养条件，研究具有初步生理活性或生态学效应的海洋微生物的发酵提取物和馏分成分。
运用活性筛选模型和化学排重技术对发酵粗提物或馏分成分进行具有生理活性或生态学效应的再评价，发现包含新颖结构次生代谢产物的主要活性组分；运用现代天然产物化学技术，分析测定具有生理活性或生态学效应的次生代谢产物的化学结构；利用化学修饰或生物转化，开展活性化合物的结构优化，获得结构新颖、活性更强的衍生物（先导化合物）。
在活性初筛和复筛基础上，追踪分离、鉴定海洋微生物次生代谢产物的有效成分，发现新的、系列海洋微生物次生代谢产物，扩容天然化合物库，同时对库容化合物进行活性筛选和评价，在此基础上对活性成分进行结构优化，获得具有生理与生态效应的先导化合物，为开展海洋微生物来源的药物或环保制剂研究奠定基础。
3、海洋微生物次生代谢产物的生理与生态学效应及其作用机制
利用生态学效应筛选模型，如抗菌模型、鱼类拒食模型、克生杀虫模型、抗附着模型等，研究海洋微生物的生态学效应。
对分离获得的单体化合物，进行抗菌、拒食、克生、抗附着等活性验证，同时进行生态学效应的作用机制研究。
利用抗肿瘤等细胞或分子筛选模型，在细胞和分子水平上对具有生态学效应的次生代谢产物进行抗肿瘤、抗炎、抗病毒和抗菌等活性评价；探讨具有生态学效应的次生代谢产物与抗肿瘤、抗菌等药理活性之间的内在联系和规律性；发现生理活性先导化合物，并对某些具有显著生理活性的分子进行作用靶点和作用机制的探索，从而探讨海洋微生物次生代谢产物的生理活性机制。
4、海洋微生物次生代谢的生物合成机制
研究具有显著生理活性与生态学效应的次生代谢产物的生源过程，研究生产菌的功能基因组，发掘生物合成基因，奠定组合生物合成技术的遗传基础；研究次生代谢产物的生物合成机理，对生物合成基因进行功能阐述，揭示新颖的酶促反应及其机制，发掘具有新型催化剂潜力的功能酶；研究次生代谢产物的生物合成调控机制，发现正调控或者负调控因子，构建工程菌，提高次生代谢产物的产量。
对生理活性显著、成药潜力大，但可再生能力弱、生物产量小的海洋微生物次生代谢产物，充分利用所得到的基因资源和功能蛋白资源，综合运用分子生物学、生物化学、微生物学和天然有机化学的手段，进行生物合成机制的研究。
对目标分子的生物合成途径进行遗传改造，从头设计其合成基因网络，或者对不同来源的基因进行重新设计组装，构建“细胞工厂”，或者采用无细胞方式体外重建和修饰生物合成途径，有目的地大量合成代谢中间体、目标分子或新结构化学实体，获取结构多样化的衍生物库，进一步探讨目标分子及其类似物的构效关系，为开发具有自主知识产权的创新药物与环保制剂先导化合物奠定基础。
二、预期目标
1、总体目标
围绕“海洋微生物的特有次生代谢过程及其生物学意义”关键科学问题，利用微生物学、天然产物化学、遗传学、分子生态学、生物化学和药理学的原理及相关技术，揭示特殊海洋环境微生物多样性及其次生代谢产物特征，获取一批新物种、新基因及生物活性先导化合物资源，阐明新颖次生代谢产物的生物合成机制，掌握海洋微生物基因重组技术、代谢工程技术和生物合成基础理论，开发特色海洋微生物组合生物合成新技术，为创新药物和特色环保制剂的开发奠定基础，为海洋微生物资源的高效利用提供科学依据。
2、五年预期目标
（1）新增储藏特色海洋微生物5000-6000株，分离鉴定30-40个微生物新物种。
（2）发现新化合物400-500个，筛选出10-15个具有重要生理与生态功能的先导化合物
（3）建构5-8个微生物元基因组文库，揭示4-6个新颖先导化合物的生物合成途径及其调控机制。
（4）发表SCI论文180-200篇，其中在国际主流刊物上发表论文50-60篇，申报发明专利40-50件，力争在Science，Nature及本领域较高影响刊物上发表论文。
三、研究方案
（一）总体思路、技术路线与可行性
1、总体思路
从特有海洋环境和特色海洋生态系统，如深海、冷泉生态系统、海底金属矿区生态系统、珊瑚礁生态系统和红树林生态系统等，采集独特的海洋微生物，应用经典的微生物分离（纯培养）法和现代分子生物学（免培养）法对海洋微生物多样性进行系统的研究。
利用生物学和化学相集成的高通量筛选模型，完成活性好、代谢产物产量高、结构类型丰富的海洋微生物的快速筛选并确定目标活性微生物，通过优化目标微生物的培养条件，确定微生物大规模培养的最优工艺组合并进行培养，通过萃取技术获得次生代谢产物浸膏，利用现代高效色谱分离技术和波谱学手段，并结合物理、化学方法完成微生物次生代谢产物单体化合物的分离及结构鉴定，建立微生物天然次生代谢产物库。
利用多种生理活性模型和生态效应模型，在生物整体水平、细胞和分子水平上完成次生代谢产物的活性评价，揭示活性间的内在联系和规律性，获得具有生理或生态效应的先导化合物，进一步探讨活性显著的化合物的作用机制，为潜在的药物和环保制剂研究提供可行性。
构建海洋微生物基因组文库，克隆活性次生代谢产物的生物合成途径并进行序列测定，或对具有重要应用价值的次生代谢产物产生菌进行全基因组测序。
通过代谢工程、组合生物合成和体外酶反应方法，阐明生物合成中的结构基因、调控基因和后修饰基因，揭示次生代谢产物的生源合成过程。
综合利用异源表达、代谢基因网络设计、关键合成酶底物的模糊识别，设计“细胞工厂”，大量合成目标分子和其衍生物文库，将组合生物合成技术应用于新颖海洋微生物天然产物的发现。
2、技术路线
项目拟利用海洋科学与技术国家实验室（筹）、微生物技术国家重点实验室和国家海洋药物工程研究中心开展工作。
此外，承担单位还拥有７个中国科学院或教育部重点实验室，3个省级重点实验室，海洋天然产物化合物库、海洋微生物种质资源库等。
项目所需的绝大部分实验仪器和实验手段均已具备，各承担单位间有着长期的良好合作关系和基础。
本项目具有丰富的前期工作积累与相关研究成果及多学科背景的研究队伍，已经建立起成熟的研究手段和方法，有能力完成所计划的研究任务。
研究的主要技术途径如图1：
图1.本项目拟采取的技术路线
3、可行性
项目首席科学家、课题负责人及其项目组主要成员长期从事海洋微生物的研究工作，有丰富的海洋微生物分离培养、物种鉴定、化合物研究和组合生物合成技术研究的经验，目前实验室已经全面建立海洋微生物分离培养与鉴定，天然产物化学与组合生物合成技术研究的全套设备和专业人员。
主要体现在：
（1）建立了特异海洋微生物的选择性分离培养方法。
（2）发现了全新的海洋微生物类群和功能基因。
（3）初步探明了海洋微生物多样性与环境生态之间的内在联系。
（4）建立了小分子标记物和探针的合成及应用等一整套成熟实验方法。
（5）建立了高通量的活性筛选方法并分离鉴定了一批海洋微生物的生理活性化合物。
（6）拟采用的技术手段都很成熟。
（7）项目相关单位对海洋微生物的研究拥有得天独厚的资源优势和技术优势，为本研究提供良好的研究平台。
（8）项目主要承担单位相关成果曾获国家科技进步二等奖，具有丰富的研究经验。
（二）与国内外同类研究相比的创新性及特色
1、设计新的针对海洋微生物选择性培养基，研究独特海洋环境微生物的物种多样性。
2、揭示海洋微生物活性化合物的新的作用机理，解析海洋微生物与环境间相互作用的信号反应机制。
3、阐明海洋微生物的新型酶促反应机理，构建新的生物合成途径。
（三）课题设置
课题一特色海洋微生物资源的发掘和生物多样性的研究
1．研究内容：
本课题主要是收集和探索海洋环境微生物多样性和微生物资源储备情况，是开展本项目的基础。
其研究内容包括纯培养和免培养两部分：
（1）纯培养法分离海洋环境微生物资源
1）选择性分离
按照“投其所好”或“所抗（对物理或化学因素的独特抗性）”进行海洋微生物选择性培养基的设计和优化，使其适宜于海洋菌的分离；各种抗生素与培养基配合使用，用于选择性分离以及对个别独特生境（锰矿区、冷泉区、深海珊瑚礁区等）自设计选择性培养基。
通过物理方法和化学方法对对沉积物、水样以及各种海洋动植物样品进行预处理，以达到选择性分离各种类群微生物的目的。
针对深海极端环境样品，尽可能摸拟深海原位环境的理化条件进行深海微生物的分离。
2）菌株纯化、筛选和保藏
采用经典划线法纯化分离菌株，同时进行斜面、牛奶管、甘油管、液氮或其它特殊方式保藏。
通过菌落形态、个体形态如单个细胞或菌丝体、孢子等显微形态特征首先对分离微生物进行分类，然后利用化学分类手段对各种形态相近的菌株，用内切酶TaqⅠ和HaeⅢ对其基因组或16SrRNA或18SrRNA基因进行酶切分析去除重复菌株。
3）菌株的鉴定
对于海洋真菌菌株的鉴定主要采用经典的形态描述和现代分子生物学相结合的方法。
包括：
菌落、菌丝体和孢子等形态描述和rDNA-ITS相结合的现代分子生物学方法进行系统鉴定。
而细菌、放线菌和古菌的鉴定主要是目前国际通用的多相分类技术。
（2）免培养法研究微生物多样性
免培养方面主要利用现代分子生态学和基因组学方法和技术，实现对环境样品中总的微生物群落结构和多样性研究。
其研究内容主要包括以下几个方面：
1）采用构建特殊类群微生物克隆文库的方法实现对环境样品中总的微生物群落结构的认识。
此法主要通过设计各类群微生物的特殊的16SrRNA或18SrRNA引物，利用环境样品总DNA为模板，扩增出环境样品中该类群的特异性序列，并通过连接、转化和筛选以及测序实现对其的研究。
2）特异性扩增功能基因的序列建立克隆文库，研究各个样点特殊功能基因多样性以及样点中微生物多样性和其环境的生态功能。
如利用PKS/NRPS，卤化酶，脱氧糖合成酶等的基因序列构建克隆文库实现对这些功能基因的多样性研究以及相关微生物的生态功能研究。
3）独特和典型深海环境大片段宏基因组文库的构建利用项目组过去几年来在环境宏基因组工程技术方面所取得的创新性成果，系统的开发海洋微生物与海洋极端环境下的难培养微生物及其宏基因组资源，建立海洋环境微生物的宏基因组文库和代谢产物库，特别是对于未培养微生物资源的生物活性成分与次生代谢产物的结构与功能研究，开发具有自主知识产权的药品工业和环保工业型生物基化学品，丰富我国在生物医药、环保工业等方面的天然资源。
总之，本课题通过采用纯培养和免培养相结合的方法，系统研究海洋特殊环境和特色海洋生态系统中微生物多样性。
建立包括纯菌种库、克隆文库在内的我国海洋环境生物资源和信息共享综合平台，完善或扩建现有的菌种资源种质库保存设施，在此基础上新建国际一流水平的基因资源保存设施和特殊环境生物信息库，实现资源和信息共享。
2．预期目标：
采集并保存我国海洋独特和极端微生物，研究其生物多样性，分析它们的进化过程、规律和动力，揭示丰富的代谢类型和生命形式的形成规律与动力，为人类利用多样化的代谢过程、发掘特有和特色微生物的物种资源及基因资源提供理论依据和奠定资源基础。
新增储藏海洋微生物5000-6000株，分离鉴定30-40个具有我国海洋特征和特殊生物学功能的微生物新种。
发表SCI论文55-60篇，其中在国际主流刊物上发表论文10篇，累计影响因子200以上；申报发明专利12-15件以上；培养25名左右的研究生。
3．承担单位：
中国科学院南海海洋研究所、云南大学
4．课题负责人：
张偲
5．学术骨干：
李文均、李翔、陈义光、尹浩、姜淑梅、王发左、田新朋、戴世鲲
6．经费比例：
24.75%
课题二具有生理与生态效应的新颖海洋微生物次生代谢产物的发现与结构优化
1．研究内容：
针对我国特有海洋环境或特色海洋生态系统的微生物类群，利用微生物的物种多样性及其系统亲缘关系，在课题1的研究基础上，结合天然产物化学成分的亲缘关系，研究、发现具有药用潜力或生态效应的富氮型化合物、富硫型化合物、富卤型化合物；通过结构优化，获得结构新颖、具有生理与生态效应的先导化合物，为研制海洋微生物来源的药物或环保制剂奠定物质基础。
（1）建立可持续利用的活性菌株资源库及其天然产物数据库
对已分离并初步鉴定的海洋微生物进行小规模发酵培养，获得代谢产物粗浸膏，利用生理活性模型、生态效应功能模型和化学模型（TLC、HPLC、NMR及HPLC-MS等）进行化学筛选和活性筛选，发现活性显著、代谢产物产量高、结构类型丰富的海洋微生物，建立可持续利用的活性菌株资源库及其天然产物数据库。
（2）进行培养条件优化与规模发酵，分离、鉴定结构新颖的代谢产物
以上述化学特征和生物学功能为指标，考查目标菌株的发酵诸因素（温度、盐度、酸度等），确定最佳培养条件并进行规模发酵；利用有机溶剂对发酵液和菌丝体进行萃取，获得活性浸膏；运用现代色谱分离技术和手段，追踪分离、获得活性单体化合物；综合运用现代波谱学方法（1D、2DNMR，MS，IR，UV）、化学方法、CD谱X-射线单晶衍射以及化学反应，确定单体化合物的结构（包括绝对构型）。
（3）活性单体化合物的结构优化
利用常见的有机化学反应（氧化、还原、取代）或海洋微生物，对上述量大的活性单体化合物开展化学结构修饰或生物转化，获得结构新颖、活性更强的衍生物。
2．预期目标：
通过研究，发现250-300个结构新颖的富氮型化合物、富硫型化合物、富卤型化合物，建立项目内信息共享的海洋微生物天然产物数据库；并提供课题3和课题4进行生理活性或生态学效应的筛选和评价，发现5-8个结构新颖的药物或具有生态效应的先导化合物，为研制海洋微生物来源的创新药物或环保制剂奠定物质基础。
发表SCI论文38-40篇，其中在国际主流刊物上发表论文10-12篇，影响因子总和100以上；申报发明专利9-10件以上；培养20名左右的研究生。
3．承担单位：
山东大学、中国科学院海洋研究所
4．课题负责人：
沈月毛
5．学术骨干：
王斌贵、李晓明、胡玮、鲁春华、李春顺
6．经费比例：
14.5%
课题三海洋微生物的化学生态学效应及其机制
1．研究内容：
我们将在课题2的基础上筛选具有各种生态学效应的次生代谢产物，根据次生代谢产物的化学性状和生态学效应分门别类、从重要门类中挑选典型代表在分子生物学水平上进行系统地研究，揭示其作为信号分子从被目的细胞识别、结合、进入细胞各个阶段所涉及的蛋白、以及在细胞内实现功能的机制。
（1）对从课题2中获得的单体化合物开展生态学验证
我们将建立抗菌、拒食、克生和抗海洋污损生物幼虫附着等多种生态学效应筛选模型，探讨海洋微生物次生代谢产物的各种化学生态学效应。
具体是：
1）以海洋病原菌和诱导海洋生物附着的污损细菌为靶点，采用琼脂板扩散法和微量溶液稀释96孔板法发展抗菌活性筛选模型；2）改进珊瑚礁鱼Pomacanthusimperator拒食活性模型；3）采用昆虫Spodopteralitura生长抑制和卤虫Artemiasalina致死活性模型；4）以典型的海洋污损生物（如滕壶BalanusamphitriteDarwin和苔藓虫BugulaneritinaLinnaeus）的幼虫为靶体发展抗海洋污损生物幼虫附着活性筛选模型。
利用以上生态学效应筛选模型，将课题2中分离到的具有潜在研究价值的海洋微生物次生代谢产物进行抗菌、拒食、克生、抗附着等活性筛选，发现具有显著生态功能的活性先导化合物。
对具有显著生态功能的活性化合物从分子水平上明确其作用机制，以期发现有全新作用机制的活性化合物。
（2）建立在分子生物学水平上信号反应检测验证系统
在所有生物中，控制细胞功能的最主要的机制是转录调控。
同理，微生物次生代谢产物信号小分子所传递的信号从细胞外通过多级传递，最终落实在转录水平上。
可以想象，不同的次生代谢产物不但可能拥有不同的信号传递途径和机制，而且可能对受体物种有高等的选择性。
为此，我们将建立包括革兰氏阴性、阳性以及放线菌等模型菌为主的信号反应检测验证系统。
本课题负责人目前已经拥有EscherichiacoliJB525、VibrioharveyiBB120、ChromobacteriumviolaceumATCC12472、PseudomonasaeruginosaandBacillussubtilisQSreporterstrains等应用于众多生物信号小分子定性定量检测的菌株。
从这些菌株出发，开发一系列适用于海洋微生物次生代谢产物作为信号分子检测的工程菌株无疑事半功倍。
同时，我们还将从课题1和课题2以及本课题内容1中获得的有重大研究和应用潜力的菌株及与之相关的次生代谢产物挑选出来，开发建立具有独立知识产权的新的信号反应检测验证系统。
利用转座子对这些菌株进行全基因组随机突变来鉴定直接与信号分子识别、运输、以及胞内结合作用蛋白的编码基因，结合其它分子生物学手段导出受体细胞的反应机制。
本课题负责人拥有包括适用于革兰氏阴性、阳性菌的各式各样转座子质粒十余种，其中包括完全随机（识别AT位点）的Mariner-based质粒（通过蛋白自杀在阴性菌应用;通过温敏自杀在阳性菌应用），为本目标的完成奠定了物质基础。
（3）海洋微生物次生代谢产物的标记物库的建立及荧光探针的合成
荧光显微和小分子生物标记等技术的提高为直接观察生物信号分子与受体识别和结合成为可能。
向海洋微生物次生代谢产物中引入生物惰性的基团作为标记，如叠氮类、炔类、氨基酸类等，建立海洋微生物次级代谢产物标记物库，要求引入的标记基团能够与正交反应标签良好结合。
通过Staudinger–Bertozziligation,和Huisgen1,3-dipolarcycloaddition等反应使标记基团与生物素、荧光基团等标签结合，合成相应的海洋微生物次级代谢产物荧光探针。
利用海洋微生物次生代谢产物的探针，使用流式细胞分析和活体细胞成像技术，观察、跟踪小分子在受体细胞表面的识别与受体分子结合的过程等，并对受体分子进行纯化和鉴定等研究。
（4）聚酮类、叠氮类、萜烯及甾体类次生代谢产物的信号反应系统研究
到目前为止，鉴定报道的海洋微生物次生代谢产物主要来自于放线菌（Actinomycetes）和有光合作用能力的蓝细菌（Cyanobacteria）；次生代谢产物则以聚酮类、叠氮类、萜烯及甾体类为主。
显而易见，不同的次生代谢产物可能拥有不同的信号传递途径和机制。
更重要的是，一种次生代谢产物在不同浓度下可能产生不同的效果，甚至其作用目标都截然不同。
比如，一些具有抗菌功能的次生代谢产物在抑制浓度下的目的蛋白是核糖体，通过干扰蛋白合成抑制细胞生长；在抑制浓度以下，其作用目标成为细胞表面的蛋白受体，通过受体进入细胞传递信号，改变一系列基因的表达，可能产生出人意料的结果。
例如，对Pseudomonasaeruginosa的最新研究表明，一种次生代谢产物cis-2-decenoicacid在2.5nM浓度下不但能够抑制生物薄膜的产生而且可以完全破坏已经形成的生物薄膜，从而解决了生物薄膜导致的抗药性。
有鉴于此，我们将从聚酮类、叠氮类、萜烯及甾体类等次生代谢产物选择有重大应用潜力的次生代谢产物，不但了解这些生物小分子在抑制浓度以上的作用机理，更着重研究其在抑制浓度以下的信号传递途径和机制。
（5）系统研究信号传导途径的基因和蛋白及其调控
利用高通量遗传操作技术对可能的信号传导途径的参与基因进行突变验证，解析具有重要功能的基因极其蛋白产物；利用特异性荧光探针，研究这些基因产物的细胞定位和工作原理。
在进一步探索信号分子传导途径的同时，展开对重要调控蛋白的研究，鉴定从上到下的调控体系；对中心调控蛋白进行体外DNA结合实验，构建DNA-蛋白作用矩阵，在基因组水平上预测其调控的所有基因。
2．预期目标：
以独特和极端环境海洋微生物资源为基础，挖掘具有重要生态学效应次生代谢产物的功能多样性，探讨化学生态学机制，阐明海洋微生物与环境，包括海洋微生物与海洋动植物间、海洋微生物间的生态学关系的化学本质，深入研究作为信号分子的次级代谢产物的信号传导途径及其编码基因，确证中心调控蛋白及其作用机制，为寻找对环境无害的天然防污物质或环境毒素降解剂提供活性先导化合物奠定基础。
重点完成100-120种化学成分的生态效应评价，筛选出10-15个具有重要生态功能的先导化合物，解析3-5个重要信号分子的信号传递途径，鉴定1-2个中心调控蛋白并揭示其调控机理。
发表SCI论文20-30篇，其中国际主流刊物10-12篇；申请或获得国际国内专利5件；培养15名左右的研究生。
3．承担单位：
浙江大学、中国科学院南海海洋研究所
4．课题负责人：
高海春
5．学术骨干：
漆淑
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