FDA关于厂房设施的法规条款及翻译与头孢和青霉素相临的厂房请注意.docx

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FDA关于厂房设施的法规条款及翻译与头孢和青霉素相临的厂房请注意

3.1FacilityDesignandLayout

厂房设置及布置

ThispagewilladdressvariousregulatoryissuesrelatedtothissectionoftheGMPInstituteframework.  Clickbelowtoviewtheissuesthatarerelevanttoyou.

PenicillinIssues

青霉素问题

WhatdotheCGMPsmeanbyseparatefacilities?

Mustthebuildingsbetotallyseparated,oraretheCGMPssatisfiedwhenthefloorsarephysicallyseparatedwithseparateairfiltrationunitsinstalled?

CGMP规定独立的厂房是什么意思？

厂房必须完全独立吗？

在安装有独立的空气过滤系统的情况下，楼层之间采取物理隔离可以吗？

Isitacceptabletomanufacturepenicillinandnon-penicillinproductsinthesamefacilityonacampaign（i.e.,theconversionofproductionfacilitiestoadifferentproductlineonaroutinebasis）basis,withadequatecleaningvalidationproceduresinplace?

在同一个厂房里生产青霉素和非青霉素产品，在有足够清洁的前提下，可接受吗？

Isitacceptabletomanufacturepenicillinproductsinthesamefacilityascephalosporin?

在同一个厂房内生产青霉素和头孢产品可以接受吗？

Canafacilitythatproducedpenicillindosageformsbedecontaminatedandrenovatedforproductionofnon-penicillinsoliddosageformsprovidedthereisnofurtherpenicillinproductionintherenovatedfacility?

一个生产制剂的厂房，如果在去除污染和改造的前提下且不会再被用于生产青霉素产品，可否用于生产非青霉素产品，

Isthereanacceptablelevelofpenicillinresidueinnon-penicillindrugproducts?

在非青霉素药品中青霉素的残留标准是多少？

Ifafirm'sonlyoperationisperformingfinishedpackagingoperationsforbulktabletandcapsuledrugproducts,mustitstillmaintainseparatefacilitiesandequipmentforpackagingpenicillinproducts?

如果一个公司的操作仅仅是片剂和胶囊的包装，也必须是独立的厂房及设备吗？

WhatdotheCGMPsmeanbyseparatefacilities?

Mustthebuildingsbetotallyseparated,oraretheCGMPssatisfiedwhenthefloorsarephysicallyseparatedwithseparateairfiltrationunitsinstalled?

CGMP规定独立的厂房是什么意思？

厂房必须完全独立吗？

在安装有独立的空气过滤系统的情况下，楼层之间采取物理隔离可以吗？

References:

21CFR211.42（d）Design,andconstructionfeatures

21CFR211.46（d）Ventilation,airfiltration,airheatingandcooling

21CFR211.176Penicillincontamination

FederalRegister,9/29/78（Vol.43,No.190,Book2）PreambletotheCGMPsatcomment142

CGMPregulations[21CFR211.42（d）and211.46（d）]requireseparationofpenicillinsfromnon-penicillinsduringprocessing.Thediscussionofthecommentsinthepreambletotheregulationsnotethat"…isolationofpenicillinproductionoperations…canbeachievedbysealingoff…thetwooperations.""…doesnotnecessarilymean…separatebuildings."Thus,therecanbea"buildingwithinabuilding"-i.e.twobuildingsarenotrequired.  However,theremustbetotalseparationofoperations,meaningeveryaspectoftheoperationsmustbeseparate.Adequateseparationshouldincludephysicalbarriersandseparateairhandlingsystems.Personnelandequipmentfromthepenicillinfacilityshouldnotenterthenon-penicillinfacility.Theseshouldoperatewithwellestablishedwrittenproceduresandcontrols.Theseparationshouldbeaudited,proceduresvalidated,andwherenecessarymonitored.

CGMP法规[21CFR211.42（d）and211.46（d）]要求青霉素与非青霉素产品在加工中独立。

相关的讨论观点“青霉素产品操作的隔离可以通过将两个操作完全分开而达到”，“并不需要独立的厂房”。

这样，可以设计成“建筑物中之建筑物”，也就是说，两个建筑是没有必要的。

然而，操作上必须完全隔离，也就是说，每一个方面都应完全隔离。

充足的隔离应当包括：

物理上的屏障及通风系统的隔离。

青霉素厂房的人员及设备不应进行非青霉素的厂房。

这些需要建立良好的书面程序并进行控制。

这种隔离应进行审计，程序应经验证，如果需要还应进行监测。

Evenwithseparation,ifanypossibilityofcontaminationexists,thenon-penicillinproductsmustbetested（21CFR211.176）.Anexampleofpossiblecontaminationcouldbeinadequatecontrolsovermovementofequipmentorpersonnel.Section211.176requiresnon-penicillinproductstobetestedfortracesofpenicillinwherethepossibilityofexposureexists,andnotmarketedifdetectablelevelsofpenicillinarefound.

即使在隔离状态下，如果存在任何被污染的可能，非青霉素产品应该经过检验。

一个可能污染的例子可能是人员及设备的不充分控制。

Section211.176要求如果存在青霉素产品暴露的可能，非青霉素产品应经检查，以追踪是否存在青霉素，如果检测到青霉素产品的残留，产品不应销售。

Whilethissectionprohibitsmarketingofproductsfoundtobecontaminatedwithpenicillin,itdoesnotsanctionmarketingofnon-penicillinproductsbasedonlyontestresultsthatshownodetectablelevelsofsuchcontamination.OtherCGMPrequirementsmuststillbemet.Foradiscussiononthisissue,pleasereviewthearticle"Isitacceptableundersection211.176toreleaseproductstomarketaslongastheproductsaretestedandnopenicillinisfound?

"publishedin"HumanDrugCGMPNotes"（Volume6,Issue2,June1998）.

当这些禁止上市的产品里发现被青霉素污染时，并不仅仅是根据检测结果证明在污染水平以下而不能流入市场。

同时必须满足其它CGMP要求也。

关于此部分的讨论，请参照"Isitacceptableundersection211.176toreleaseproductstomarketaslongastheproductsaretestedandnopenicillinisfound?

"publishedin"HumanDrugCGMPNotes"（Volume6,Issue2,June1998）.

Crosscontaminationissueshavebeenaconcernforanumberofyears,andcontinuetobeproblematic.Inonepenicillincross-contaminationcaserevieweditwasdemonstratedhowanon-penicillinfacilitywascontaminatedbyaseparatepenicillinfacilitylocatedinthesamemanufacturingcampus.Thisoccurredduetolackofcontrolsregardingmovementsofpersonnel,equipmentandmaterials.Inanothercase,CDERconcurredwithadistrictrecommendationtowithholdapprovalonasensitizingbeta-lactammanufacturingfacilitythatwasadjacenttoanotherdrugprocessingbuilding,duetothelackofcontainmentcontrolswhichensuredagainstcrosscontaminationoftheotherdrugs.

交叉污染的问题多年来一直是个关注的问题，并且还会继续是个问题。

下面是一个青霉素污染的例子：

在同一个厂区内在独立厂房生产的青霉素和非青霉素产品，由于人员和设备及物料控制不严格导致产品受到污染。

另一个例子是一个临近头孢类产品的生产厂，由于缺乏足够的控制，CDER曾经收回其批准的证书。

ReprintedfromHUMANDRUGCGMPNOTES（Volume8,Number1）,March,2000.

Thissametextisalsoreprintedinframeworksection3.2.

Isitacceptabletomanufacturepenicillinandnon-penicillinproductsinthesamefacilityonacampaign（i.e.,theconversionofproductionfacilitiestoadifferentproductlineonaroutinebasis）basis,withadequatecleaningvalidationproceduresinplace?

在同一个厂房里生产青霉素和非青霉素产品，在有足够清洁的前提下，可接受吗？

References:

21CFR211.42（d）Design,andconstructionfeatures

21CFR211.46（d）Ventilation,airfiltration,airheatingandcooling

21CFR211.176Penicillincontamination

FederalRegister,9/29/78（Vol.43,No.190,Book2）PreambletotheCGMPsatcomment148

No,itisnotacceptable.Thediscussionofthecommentsinthepreambletotheregulationsstatethat"…itisimportanttomakeclearintheseregulationsthatcompletelyseparateair-handlingfacilitiesforpenicillinandnon-penicillinproductionarerequired.".And"…becauseitispossibleforair-handlingsystemsbetweenpenicillinandnon-penicillinproductionareastobeinterconnected,...theCommissionerfindsitnecessarytostatethatanysuchinterconnectionwouldbeunacceptable."

不，不可接受。

涉及到的法规条款是“很重要的一点需要指明：

青霉素与非青霉素之间的隔离，绝对需要完全独立的空调系统”

Campaignproductionofpenicillinandanynon-penicillinproductinthesamefacilityandwiththesameequipmentviolatestheCGMPregulations[211.42（d）and.46（d）].Aconcernisthatthecleaningvalidationprocessdoesnotincludetheairhandlingsystemthroughoutthefacility.Thisisimportantbecausecampaignproductionhasthepotentialforrecontaminationoftheairhandlingsystemsandfacilities,andcanleadtocrosscontaminationofnon-penicillinproductswithpenicillin.Theconceptofdecontaminationisbroaderthanatypicalcleaningprocedurevalidation,inthatsamplingisextendedtoincludetheenvironment,aswellassurfacesofthefacilityandequipmentthataretobedecontaminated.

使用同一厂房和同一设备生产青霉素和非青霉素产品违背了CGMP法规，[211.42（d）and.46（d）]。

需注意的一点是清洁验证并不包括厂房的所有空调系统，这一点是非常重要的，因为这种生产方式可以造成潜在厂房和空调的再污染。

去除污染的概念可能要比典型的清洁的概念要宽泛的多，取样可能扩大大环境，厂房和设备的表面。

Afacilitycontaminatedwithpenicillincouldnotbeginnon-penicillinproductionuntilextensivedecontaminationandclean-upofthefacilityisaccomplishedinaccordancewiththeestablishedprocedures,andrepresentativeenvironmentalsamplesdemonstratethatthefacilityconformswithitsdecontaminationprotocol/specifications.  

一个已经被青霉素污染的厂房不能再被用于生产非青霉素产品，除非依照已建立的程序进行最广泛的去除污染的清洁已经完成，有代表性的取样表明厂房按照清洁方案/程序的结果是符合的。

Currenttechnologymakesdecontaminationofairhandlingsystemsdifficult.Thisisbecausethedecontamination/cleaningprocedureswouldnecessitatesamplingandresidualtestingofotherpartsoftheairhandlingsystem,toincludetheductwork.Thiswouldbedifficultbecausetheairhandlingsystemthroughoutitslengthhasunevenareasandcrevicesthatcreatethepossibilityofpenicillinresiduebuild-up,withslough-offatundeterminedperiodsduringthenon-penicillinproductionperiod.Thuspenicillincontaminationwouldnotbeuniformlydistributedintheairhandlingsystem,and"representative"samples（retain,surfaceand/orair）maynotbeanaccurateportrayalofthelevelofcontamination.

现在的技术要想去除空调系统的污染非常困难，这是因为去除污染而进行的残留检测需要对空气处理系统进行取样，包括管道。

这是非常困难的，因为空气处理系统的不规则的面积，其内部的沟沟角角有可能使青霉素残留，而这些残留有可能在生产非青霉素产品时溶解出来。

因为青霉素的污染在空气处理系统里的不均匀分布，而使得取样的不能代表污染的水平。

21CFR211.176indicatesthatwherethepossibilityofexposureexists,non-penicillinproductsmustbetestedfortracesofpenicillinandnotmarketedifdetectablelevelsarefound.Thismeansthatrepresentativesamplesfromallbatchesofnon-penicillinproductsproducedineachcampaignmustbetestedwithanacceptablemethodandfoundnon-detectableforthepenicillinproductproducedpriortothestart-upofthenon-penicillincampaign.

21CFR211.176指明当可能存在污染时，非青霉素产品必须被检测而跟踪是否存在青霉素，如果发现有残留，不能销售。

这就是说这一个生产阶段的所有批号应取样检测，这些取样应有代表性，方法应可接受，结果应为未检出，方可进行下一阶段的生产。

Onecasewerevieweddemonstratedapositiveenvironmentalsurfacesamplefromthefanbladeofanexhausthoodintherepackroomforbeta-lactamresidue,eventhoughthemostrecentbeta-lactamrepackagingoperationhadbeenperformedmorethansixmonthspriortosampling.

我们遇到的一个例子是一个较好的例子，从包装室里的排风扇的翅子上擦试头孢残留，尽管在取样时包装操作已经超过6个月。

ReprintedfromHUMANDRUGCGMPNOTES（Volume8,Number1）,March,2000.

Thissametextisalsoreprintedinframeworksections3.2and6.2.

Isita