眼膏中试生产工艺及清洁验证方案.docx

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眼膏中试生产工艺及清洁验证方案

眼膏中试生产工艺及清洁验证方案

xxxxxxxxxxx制药公司

验证方案编号：

目　　录

1概述

2验证目的

3范围

4验证程序

5责任

6时间进度表

7产品处方

8生产工艺简介

9清洁操作简介

10设备/系统描述

11工艺流程图

12相关文件

13工艺验证实施

13.1收料

13.2预处理工序

13.3均化乳化、灌封工序

13.4包装工序

13.5成品检测

14清洁验证实施

15验证报告

16结论及批准

17附录

1概述：

xxx眼膏是我公司准备开发的新品种，首次在已取得药品GMP证书的生产线上进行中试生产、清洁。

本验证方案的设计，对xxx眼膏产品，用已经通过验证的设备系统，试生产三个批量的产品，每批1.5万支。

2验证目的：

通过对眼膏三批试生产，证实在正常条件下，按xxx眼膏处方、生产工艺及现行的各岗位操作规程操作，能够稳定地生产出符合质量标准要求的产品，避免药品生产中污染及交叉污染。

。

3范围：

此次验证包括3个批次xxx眼膏，批号分别为：

110701、110702、110703，每批30kg，批量1.5万支。

采用主要设备详见设备/系统描述，按照《规范》要求提供验证用合格原辅料、技术文件和批记录，连续生产3个批次，并按计划进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。

4验证程序：

4.1　验证结果确定：

如果一批不合格，应增加两个批次验证，如果两批不合格，判定本次验证失败。

4.2　根据验证过程及三批产品的工艺验证及清洁验证结果，对工艺规程和岗位操作规程各工艺条件、参数及清洁规程进行确认和必要的调整。

4.3修改完善《xxx眼膏工艺规程》及各岗位操作规程

4.4填写工艺规程、清洁验证报告。

5责任：

软膏剂车间技术主任负责起草验证方案草案和验证报告，并实施验证。

质监部部长负责审核、批准，并负责验证小组协调。

技术开发部部长负责工艺验证支持。

动力车间主任负责仪器、仪表的预先校准，保证设备正常运转。

QA主管负责制定取样计划，安排现场监控及取样。

QC主管负责样品的分析和数据统计。

验证主管负责验证方案审核，对验证各步审核指导。

6时间进度表：

年月日至年月日　　　完成各工艺因素验证。

年月日至年月日　　　数据汇总及分析。

年月日　　　完成工艺验证报告。

7产品处方：

每批次配制量1.5万支（30kg）

xxx0.15kg

轻质液状石蜡1.05kg

黄凡士林　28.8kg

配制总量　　　　30　　kg

8工艺简介：

8.1基质成份预处理：

油相成份的处理：

准确称取黄凡士林，通过真空吸入预处理锅中，加热110℃恒温20分钟处理，降温至80℃保温备用。

8.2主原料、溶剂称取处理：

准确称取xxx、轻质液状石蜡于不同的容器中，并进行复核；将约2.5kg轻质液状石蜡加入xxx中，搅拌混合均匀。

8.3均化、灌封：

将上述经过处理的油相成份经过滤抽入均化锅，调节基质温度40～45℃搅拌，加入xxx轻质液状石蜡混合溶液，并用剩余轻质液状石蜡分2次清洗存放主原料容器，并加入均化锅，开启均化，均化速度１０００转/分钟，均化４０分钟，停均化。

开启真空阀门进行真空脱气。

开启循环冷却水，搅拌冷却至35～40℃灌封即可。

9设备清洁规程：

9.1.配制设备清洁操作

预处理锅、均化锅清洁：

预处理锅内加入饮用水500kg、十二烷基硫酸钠500g，开启搅拌，打开进夹套蒸汽阀，通入蒸汽加热至60～70℃，洗净可见残留物，打开排水阀排去污水。

用饮用水冲洗预处理锅至无泡沫，开启视镜灯，仔细观察锅内壁及搅拌叶表面，确认无残留物，打开纯化水阀门，再用纯化水冲洗2次，排尽余水，关闭排水阀。

预处理锅内加入饮用水500kg、十二烷基硫酸钠500g，开启搅拌，通入蒸汽加热至60～70℃备用。

开启均化锅夹套蒸汽阀，通入蒸汽加热打开排污阀，排去残留物，再用饮用水冲洗均化锅，打开排污阀，排去污水。

打开预处理锅出料阀及均化锅真空阀门，真空吸入预处理锅内含十二烷基硫酸钠的水溶液，分别开启搅拌、均化器5分钟，去污完毕，打开排水阀排去污水。

用饮用水冲洗预处理锅、均化锅及管道至无泡沫，打开排水阀排去污水。

开启视镜灯，仔细观察锅内壁及搅拌叶、及均化器表面，确认无残留物，打开纯化水阀门，再用纯化水冲洗预处理锅、均化锅2次，打开排水阀排尽余水，关闭排水阀。

清洗完毕后，打开预处理锅纯化水阀门，放入100kg的纯化水，旋开呼吸器开关，通入蒸汽加热至100℃沸腾约5分钟。

调节均化锅至真空状态，打开预处理锅出料阀，将预处理锅内100℃沸水吸入均化锅中，加热并分别开启搅拌、均化器约5分钟，再将水排尽，关闭所有阀门。

用抹布蘸取1%十二烷基硫酸钠溶液擦拭预处理锅、均化锅外壁，再用饮用水擦拭干净。

预处理锅、均化乳化锅清洗消毒完毕。

9.2.灌封设备清洁操作

灌封完毕将所有模具拿下用1%的十二烷基硫酸钠清洗，再用饮用水冲洗至无泡沫后擦干,再用擦布蘸75%的酒精擦拭一次。

拆下料斗、活塞、泵阀等配件，于容器具清洗间水池中，分别用高温蒸汽及热水将料斗、活塞、泵阀等配件内外壁的可见残留物冲洗干净，将灌装喷嘴插入冲洗过的泵阀中，把清洗水管套在喷嘴上，先后开启高温蒸汽、高温热水分别喷冲洗约2分钟，去除内外壁残留物。

再用毛刷蘸取1%十二烷基硫酸钠溶液反复擦拭配件内外壁，用纯化水冲洗至无泡沫且不挂水珠，擦干，最后用75%的酒精擦拭消毒。

灌装封口机外壁及附属装置用抹布蘸1%的十二烷基硫酸钠擦拭一次，再用抹布蘸饮用水洗涤至无泡沫。

9.3.直接接触药品部位用白色洁净区抹布擦洗；其他部位用黄色洁净区抹布擦洗。

10设备/系统描述：

设备名称

规格型号

材　质

制造单位

生产能力

数量

电热烘箱

非标

不锈钢

本企业

960kg/2时

1台

油相预处理锅

RZ300

不锈钢

本企业

300kg/1时

1台

均化锅

RZ300

不锈钢

本企业

300kg/2时

1台

灌装机

DGF60BL

不锈钢

本企业

60支/分钟

2台

喷码机

470xk

本企业

1.5万支/时

1台

11工艺流程图：

主原料

中间品检验

灭菌

油相

外清

称重

灌封

外清

铝管

卫生学检验

包装

入库

喷印

外

清

外包材

混

匀

称

重

外

清

液状石蜡

均质

成品检验

10万级洁净区（主原料、溶剂处理工序、均化工序、灌封工序）　

12相关文件：

12.1工艺规程：

xxx眼膏生产工艺规程　　　　　

12.2标准操作规程：

《眼膏配制岗位操作规程》　　　　　编号：

SOP-A

《眼膏剂灌封岗位操作规程》　　　　　　　　　　编号：

SOP－A

《喷码岗位操作规程》　　　　　　　　　　　编号：

SOP－-A

《包装岗位操作规程》　　　　　　　　　　　　　编号：

SOP－-A

12.3质量标准：

xxx眼膏原辅材料、包装材料、中间产品、成品等质量标准。

13验证实施：

13.1收料：

验证场所：

备料间、称量间

验证目的：

确认该过程不影响原辅料、包装材料的质量。

验证方法：

按要求检查文件及记录的完整性与合理性。

合格标准：

记录完整，进入生产系统的各物料均可追溯其来源，保证其质量。

验证结论：

序号

物料名称

物料编码

报告编号

1

xxx

2

液状石蜡

3

黄凡士林

4

铝管

数据整理人：

　　　　　　　　　　日期：

13.2预处理工序：

验证场所：

预处理生产线

设备：

油相预处理锅

验证目的：

确认该过程不影响原辅料的质量，并且微生物限度符合要求。

是保证xxx眼膏生产所使用的各种辅料组成、用量符合处方及工艺要求，为均化工艺实施做好准备，从而保证生产出的xxx眼膏符合产品质量标准。

验证方法：

按xxx眼膏工艺规程、《眼膏配制岗位操作规程》进行生产，按计划进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。

取样方法：

用灭菌具塞锥形瓶从物料出口取混合物约500克密封，按眼膏剂微生物限度测定法测定。

合格标准：

生产记录完整，符合可接受标准。

验证步骤、参数及可接受标准验证结论：

表格1

工艺过程

验证参数

检验

可接受标准

验证结论

110701

110702

110703

油相制备

油溶性辅料计量

磅秤

标准砝码

磅秤准确

油相制备、处理

物料熔化

处理温度：

110℃

恒温时间：

20分钟

目　检

微生物限度测定法

无不熔物。

细菌每克不得检出。

数据整理人：

　　　　　　　　　　日期：

13.3均化、灌封工序：

验证场所：

配制、灌封生产线

设备：

RZ300真空均化机、灌装封口机

验证目的：

均化，灌装封口工艺验证的目的是保证xxx眼膏均匀性和装量符合工艺要求，从面保证生产出的xxx眼膏符合产品质量标准

验证方法：

按xxx眼膏工艺规程、《眼膏配制岗位操作规程》、《软膏剂灌封岗位操作规程》进行生产，按计划进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。

取样方法：

用取样方法：

用无菌容器从锅底取样500克进行微生物限度检测，再用一般容器取样观察膏体外观、黏度并用显微镜观察膏体油滴和水滴分布情况。

每5分钟对灌装机每一个喷嘴灌装的软膏进行抽样3支，检测灌装装量情况，每30分钟在灌装机上抽样2支贴上标签，放入烘箱50℃恒温5小时作渗漏检查。

每1小时在灌装机上抽样4支用于含量测定进行含量均匀度检查。

合格标准：

生产记录完整，符合可接受标准。

验证步骤、参数及可接受标准验证结论：

表格2

工艺过程

验证参数

检验

可接受标准

验证结论

110701

110702

110703

均化

油相

物料转移

均化时间：

10分钟

均化速度：

2500转/分钟

1、观察油相转移过程，转移后检查

2、显微镜观察分散物粒度

3、观察黏度

转移顺利

符合质量标准

符合灌装要求

冷却

膏体稠度

冷却时间

冷却温度

目　检

温度测定

符合灌装要求

冷却时间≤2h

温度40-45℃

中间品

膏体质量

外　观

微生物限度检测

含量均匀性

符合质量标准

细菌每克不得检出。

平均含量符合内控质量标准

含量偏差≤3%

灌封

灌装

单喷嘴灌

装稳定性

两台机器及每个喷嘴灌封抽样检查装量

装量符合内控质量标准

装量差异≤6%

封口

对色标情况

封口严密程度

目检

放50℃烘箱5小时检测

色标基本对齐

管尾无膏体渗漏

数据整理人：

　　　　　　　　　　日期：

13.4成品检测：

主要对成品的质量进行全面检测。

13.4.1验证条件的设计：

xxx眼膏质量标准、xxx眼膏检验操作规程。

13.4.2评估项目：

性状、鉴别、最低装量、含量、微生物限度。

13.4.3验证方法：

按成品取样规程取样，进行留样观察和成品全检，质量应符合xxx眼膏成品质量标准。

13.4.4记录：

见xxx眼膏检验原始记录、xxx眼膏成品检验报告书。

14清洁验证实施

14.1、参照验证对象的选择：

xxx眼膏为非激素类药品，其主要成份xxx在水中不溶，难清洁，因而我们选择其主要成份xxx的残留量作为洁净度考察指标。

14.2、取样方法的确定：

在xxx眼膏生产结束后按配制、灌装设备清洁操作规程实施清洁，设备最终清洗消毒组装好，分别在均化锅、贮存锅管道出水处，（用贮存锅少量最终淋洗水淋洗灌装封口机）灌装封口机喷嘴，用具塞锥形瓶各取500ml最终淋洗水（残留物检测），再用灭菌具塞锥形瓶各取500ml最终淋洗水（微生物限度检测），取微生物限度样品时，注意避免取样造成的污染。

样品应及时贴上标签，标明取样日期、产品名称与批号，以及取样目的，填写取样记录。

14.3、确定限量标准：

目检：

无可见残留物，不挂水珠。

从检测数据看，生物检测：

（xxx）﹤2ug/ml，符合限度指标；

微生物指标：

细菌数每1ml不得检出，符合限度标准。

14.4、确定检验方法：

目视检查：

灯光下，肉眼仔细观察喷嘴、料斗、活塞、泵阀等接触药膏的配件内、外面，均不得有任何残留物，不得挂水珠。

生物检测：

精密量取xxx含量测定用低标溶液（20u/ml）1ml及淋洗水1ml，加入平皿后，加入50～100cfu的金黄色葡萄球菌试验菌1ml，立即倾注的琼脂培养基，置30～35℃培养48h，逐日观察结果。

xxx低标溶液对50～100cfu的金黄色葡萄球菌试验菌应有明显抑菌作用，淋洗水应没有抑菌作用。

14.5、验证实施：

在xxx眼膏生产结束后，按设备清洁操作规程清洗消毒后，按以上规定的取样方法进行取样，并按上述规定的分析方法进行检测。

14.6、验证结果评定与结论：

项目

接受标准

取样点

验证结果

110701

110702

110703

目视检查

无残留物，不挂水珠

设备内外壁

输送管道的内壁

化学测定

xxx﹤20ug/ml

均化锅

灌装机

微生物测定

细菌数每1ml

不得检出

均化锅

灌装机

数据整理人：

　　　　　　　　　　日期：

15验证报告：

根据本方案进行验证，在验证活动完成后整理收集有关数据，提出总结报告。

表示验证活动符合验证方案中的各项要求。

16结论及批准：

根据验证报告和数据由相关人员进行认真审阅，得出结论，报相关部门主管批准，至此，验证活动即告完成，验证报告、结论和建议均获批准。