常见信号通路.docx

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常见信号通路

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常见的几种信号通路信号通路1JAK-STAT蛋白与STAT1）JAK信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增JAK-STAT与其它信号通路相比，这条信号通凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。

殖、分化、JAK酪氨酸激酶它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、路的传递过程相对简单，。

和转录因子STAT）酪氨酸激酶相关受体（tyrosinekinaseassociatedreceptor

（1）

、IL-2?

7）这包括白介素JAK-STAT信号通路来传导信号，2?

7（许多细胞因子和生长因子通过（表皮生长因子）、（生长激素）、EGF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GHGM-CSF（干扰素）等等。

这些细胞因子和生长因子在细胞膜上（血小板衍生因子）以及IFNPDGF

但胞内段具有酪氨酸激酶有相应的受体。

这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，的活化，来磷酸化各种靶蛋的结合位点。

受体与配体结合后，通过与之相结合的JAKJAK白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。

Januskinase）酪氨酸激酶JAK（

（2）

receptor

很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（Januskinase是英文JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。

JAKtyrosinekinase,RTK），而在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。

之所以称为两面神激酶，是因为Janus的缩写，结构域的信号分SH2JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定个，它们在结构上有Tyk27JAK2、JAK3以及个成员：

子。

JAK蛋白家族共包括4JAK1、结构域结构域为激酶区、JH2同源结构域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1JAKJH7是受体结合区域。

是“假”激酶区、JH6和“信被称为）STAT（3）转录因子STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。

STAT。

顾名思义，号转导子和转录激活子”蛋白在结构上可分为以下几。

STAT目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6端的转录激活C-SH2结构域及SH3N-个功能区段：

端保守序列、DNA结合区、结构域、SrcSH2结构域，它具有与酪氨酸激酶区。

其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是GTFLLRFSS”。

结构域完全相同的核心序列“的SH22）JAK-STAT信号通路1/20

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信号通路的传递过程相对简单。

信号传递过程如下：

细胞与其它信号通路相比，JAK-STAT激酶相互接近因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。

JAK

，dockingsite）饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（催化结合JAKSTAT同时含有SH2结构域的蛋白被招募到这个“停泊位点”。

最后，激酶蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与STAT在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的激酶可以参与多种细胞因子的信JAK靶基因结合，调控基因的转录。

值得一提的是，一种STAT但细胞因子对激活的号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，。

，而IL-12却特异性激活STAT4分子却具有一定的选择性。

例如IL-4激活STAT6

信号2p531）p53基因的发现SV40Lane和Crawford在感染了p53基因是迄今发现与肿瘤相关性最高的基因。

1979年，，故大T抗原相互作用的蛋白，因其分子量为53kDa的小鼠细胞内分离获得一个与SV40被误认为是癌基因，直到上个世纪[3]。

起初，p53而取名为p53（人的基因称为TP53）野生p53基因的突变产物。

p5390年代，人们才认识到引起肿瘤形成或细胞癌变的蛋白是在细胞周期调控、基因是一种重要的抑癌基因，它是细胞生长周期中的负调节因子，型p53损伤修复、细胞分化、凋亡和衰老等许多过程中发挥了重要的生物学功能，因而被誉DNA为“细胞卫士”。

随着研究的深入，人、猴、鸡、大鼠、非洲爪蟾和斑马鱼等多种模式动物p53基因也相继被克隆。

的号染色体上，并11基因定位于染色体17P13.1，小鼠p53基因被定位在其中，人类TP53基因结p5314号染色体上发现无功能的假基因。

在这些进化程度迥异的动物中，它们的在个外个外显子和10个内含子组成。

其中第1构却异常保守，基因全长16-20kb，都由11个进化上高度保守的结构域，转则分别编码5、4、57、8、显子不编码结构域，外显子2家族的其它p532.5kb录形成约的mRNA。

之后，在基因同源性的基础上又陆续发现了具有和p53相似的结构和功能。

它们也因各自的分子量而得名，p73成员，分别是和p63，2）p53信号通路基损伤或细胞增殖异常时，p53基因受多种信号因子的调控。

例如：

当细胞中的DNAp53得以修复。

然而，当修复机制，使损伤的DNADNA因被激活，导致细胞周期停滞并启动还可进一步激活下游促凋亡基因的转DNA损伤过度而无法被修复时，作为转录因子的p532/20

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损伤的细胞就可能逐渐脱DNA损伤的细胞。

不然，这些DNA录，诱导细胞凋亡并杀死有离正常的调控，有可能最终形成肿瘤。

蛋白容易降解，mRNA水平很高，而且有大量蛋白质合成，但p53虽然正常状态下p53的）修饰是细胞内蛋白p53蛋白水平很低。

蛋白的泛素化（ubiquitination所以正常细胞内是一蛋白的降解也是通过泛素化来实现的。

MDM2代谢过程中的最普通的降解方式，p53蛋白的泛素蛋白结合来促进p53p53的泛素化E3连接酶，它可直接与p53种特异性针对蛋白本身也可被p53化降解，并在细胞内p53蛋白动态平衡中发挥关键的作用。

MDM2。

）p53通路中重要的负反馈调节因子（negativefeedbackregulator激活，因此MDM2是与肿瘤3）p53基因敲除小鼠虽然可以产生后代，但其生长发育过程中会出现高频率的自发性肿瘤，p53基因是与人类肿瘤的相TP53这提示p53蛋白与肿瘤之间存在密切的关系。

事实上，目前种人类肿瘤病例51与50%以上的人类恶性肿瘤有关，而且现正已在超过关性最高的基因，基因突变是其功能失活的主要原因，至今TP53中发现TP53基因的异常表达和功能失活。

种与胃肠道肿瘤有关，而最常见的突变方147多种TP53基因突变类型，其中已发现400点突95.1%的p53式是点突变。

通过分析大量肿瘤病例中的TP53突变位点，证实肿瘤中位点和282249、248、、273DNA变位点发生在高度保守的结合区，尤以第175、245和蛋白与MDM2的突变率最高。

此外，某些点突变改变了p53的空间构象，影响了p53p300等蛋白无法进入细胞核发挥转录p53的相互作用。

另一些点突变发生在p53的核定位信号区，使转换占A:

TTP53基因突变位点并不一致，例如：

结肠癌中G:

C→激活的功能。

不同肿瘤的，而这种突变在结肠癌十分少见；淋巴瘤和白血T颠换占到1/4→到79%；在乳腺癌中，G突变最普遍，而食道癌中发生→T:

AG:

C病的TP53基因突变方式与结肠癌相似；在肺癌中T颠换的频率很高。

G→是p53目前看来，在肿瘤形成的复杂网络和调控体系中，p53是最主要的因素。

有人认为基因的重要作用p53很好的肿瘤诊断标志物，可以作为癌症早期诊断的重要指标。

认识到

，希望以此作为攻后，全世界数以千计的分子生物学家正在抛开原来的课题转而研究p53基因发现并治疗癌症的前景非常广阔。

除了基因克癌症的突破口。

科学家相信，利用p53基因上下游调控的小分子化合物。

罗氏制药公司开治疗，研究人员正在筛选可以影响p53有望成之间的调控关系，MDM2p53的小分子化合物，发的一种名为nutlins能够干扰和为一种有效的抗癌药物。

3/20

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B信号3NF-κ等人发现已接种卡介苗的小鼠注射脂多糖后，小鼠血L.J.Old年，E.A.Carswell和1975该物质对体外培养的多种肿瘤细胞株清中产生了一种可引起动物肿瘤组织出血坏死的物质，tumournecrosisfactor,（都具有细胞杀伤作用，于是他们将这种物质命名为肿瘤坏死因子TNF欧美国家就开始把是迄今发现的抗肿瘤效果最强的细胞因子。

1984年起，TNF）。

TNF然而最终由于毒副作用严并一度取得轰动的成果，的基因工程产品应用到癌症临床治疗中，科学家研制随着基础研究的深入和基因工程技术的发展，重而被迫终止。

九十年代末以来，在抗肿瘤中的重要地位，掀开了TNF出一些高效、低毒的TNF变构体，从而重新确立了在肿瘤研究和治疗中的新篇章。

TNF简介1）TNF由单核细胞和巨噬细胞TNF-aTNF-b。

TNF是一种糖蛋白，它以两种形式存在：

TNF-a和）是较强的刺激Lipopolysaccharides,LPS产生，它可引起肿瘤组织出血坏死，而脂多糖（）。

抗原或丝裂原均可刺激lymphotoxin,LTTNF-b是一种淋巴因子，又称淋巴毒素（剂。

，由基因长TNF-a2.76kbTNF-b，具有肿瘤杀伤及免疫调节功能。

人的T淋巴细胞分泌个氨基酸组前体由233个外显子和3个内含子组成，定位在第六号染色体上。

人TNF-a4个氨基酸的成熟型非糖基化的切除信号肽后形成157成，含有76个氨基酸残基的信号肽，TNF-a具有更好的生物学活性和抗肿瘤效果。

TNF-a。

通过基因工程方法改造后的NF-kB信号通路2）TNF与以三聚体形式α所发挥的生物学效应相近。

分子结构相似，胞外因子TNF-TNF-a与TNF-b）结合引起受体多聚化，这种多聚TNFreceptor,TNFR发挥信号转导功能，与TNF受体（招募相应蛋白后介导两TRADD受体与细胞质中TRADD分子发生相互作用。

化使得TNF的活化，参与抗凋亡；另一条是BNF-κ条转导通路：

一条是通过TRAF2和RIP分子诱导只有在蛋白合成受阻的情况下才会诱导凋亡，下面TNFRFADD分子导致细胞凋亡。

通过NF-kB信号通路。

TNF我们将着重介绍由激活的淋巴细胞的细胞核抽提物中找到的转录年从B（nuclearfactor-kappaB）是1986NF-kB特异性结合，促GGGACTTTCCBkappa轻链基因的增强子序列因子，它能与免疫球蛋白家族成员之一，广泛存在于各种Rel进κ轻链基因表达，故而得名。

它是真核细胞转录因子家族成员，它们分NF-kB/Rel5种哺乳动物细胞中。

迄今为止，在哺乳动物细胞内共发现。

这p52/NF-kB2（即p50/NF-kB1p50/RelA）和、（即别是RelAp65）、RelBC-Rel、）。

这同源结构域（Relhomologydomain,RHDRel些成员均有一个约300个氨基酸的与靶基因NF-kB个高度保守的结构域介导Rel蛋白形成同源或异源二聚体，该结构域也是的活化过程受到精细调控。

通常情况下，在细胞内序列的特异性结合区域。

DNANF-kB4/20

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结合成inhibitoryproteinofNF-kB）与抑制蛋白IkB（细胞质中的NF-kB处于失活状态，、紫外线等外界刺激时，细胞因子信号、炎症因子以及LPS三聚体复合物。

当出现TNF-a分子发生相TRADDTNFTNF受体结合后，受体发生多聚化并与细胞质中与细胞膜表面的receptorinteracting（）和激酶RIP互作用。

TRADD招募TRAF（TNFR-associatedfactor扮演了非IKK）。

在NF-kB信号通路中RIP将信号传递给IKK（IkBkinase），由protein三个gb和aIKK。

IKK由、常重要的角色，尽管上游信号路径的不同，