安妥明（antihypercholesteremicclofibrate）先与β-CD制成复合物，在于粘合剂一起打片。
所制成片剂中药物一经释放就被吸收了[2]。
正如预期所想，口服（peroral）抗生素氢化泊尼松经β-CD包合后（摩尔比1：
2）在人体内的生物利用度提高不少。
这是因为，在水中β-CD的包合作用使药物在细胞膜中的溶解扩散和药物透过细胞膜的速度都显著提高。
上述结果提示我们，采用包合的方法可以减少药物用量（如氢化泊尼松）从而减少副作用，但不影响疗效。
水不溶性药物iomeglamicacid用于膀胱结石（thegallbladder）的X光透视，经β-CD包合后水中溶解度提高近10倍。
制备含iomeglamicacid74mg，β-CD410mg的片剂，加入一些常用的辅料最后片重达550mg。
药物从片中溶出是现已上市药物Falignost㊣片（含iomeglamicacid375mg）的2倍，溶出速度也有很大提高[4]。
将硝酸甘油和β-CD制成含硝酸甘油14%的包合物可以防止硝酸甘油爆炸。
上述包合物制成的片剂中药物在8-9分钟内便可全部溶出并溶解，而普通片剂中药物在相同时间内只有80-85%可以溶出并溶解（USPXX，paddlemethod）。
将片剂进行热实验，包合物制成的片剂在50℃，48小时后含量人处在96-104%，而在相同条件下进行试验的普通片剂药物含量在加热前为96.2%，一天后降为35%，两天后为30%[5]。
当然，将环糊精和药物制成复合物用于固体剂型尚且存在一些有争议的报道，因为制备方法会严重影响环糊精的作用。
例如，将β-CD晶体和枪术水性药物混和打片，所得片剂并不一定能显著提高溶出度。
将药物和环糊精一起研磨，使药物部分或全部转变成无定形物，可以明显加快药物的溶解。
与普通物理混和相比较，将吲哚美辛（indomethacin消炎痛,茚甲新）和β-CD用研磨的方法混和，再制成片剂可以缩短崩解时限，加快溶出速度。
用研磨混和后制成的片剂在37℃和75RH条件下储存时消炎痛保持无定形态，即使储存时间相当长[6]。
研磨法混和灭鼠灵和β-CD可以制得一种无定形粉末，用这种粉末制成的片剂在37℃，75RH条件下储存，其中无定形的灭鼠灵只有少量再结晶，再结晶与吸湿有关[7]。
在片剂中加入5-10%的β-CD可以增加乙酰水杨酸的稳定性，其中含水量可达2.5%[8]。
将类固醇的饱和溶液（容剂为40%HPβ-CD水溶液）冷冻干燥，所得白色粉末直接压片，得平均片重130mg的片剂，每片含类固醇约10mg。
在室温和室内环境湿度下用玻璃器皿密封储存16个月，没有检测到类固醇和其复合物的分解产物[9]。
快速溶胀但不易溶解的聚合物是拥有良好的使片剂崩解的性能。
在制粒前后，将2-5%的环糊精聚合体混和入物料，制成片剂的崩解性能明显优于直接压片的片剂（详见章节7.5）。
例如直接压片的速尿片最优处方组成为：
14mgβ-CD聚合物，20mg速尿和220mg微晶纤维素[10]。
Celebi等用环糊精聚合物和交联羧甲基纤维素制备螺内酯片，两者比较，发现作为崩解剂环糊精聚合体和纤维素衍生物效用相当。
纤维素类互有多孔性，它们能加速溶解[11]。
含有环糊精包合物的片剂可以通过包衣来控制药物的释放，使其在胃肠道特定的位置释放出来。
例如，制癌的苯甲醛与环糊精制成苯甲醛-环糊精包合物，在包上肠溶衣。
环糊精的作用使苯甲醛免于氧化，3小时内大约50%的苯甲醛在人工胃液中释放[12]。
含有大蒜油-β-CD复合物5-10mg的片心可以制成包衣剂型[13]。
在天（门）冬氨酰苯丙氨酸甲酯泡腾片中加入环糊精增加了天（门）冬氨酰苯丙氨酸甲酯的分散性，同时也提高了它甜味的稳定性[14]。
环糊精可以提高胶囊的有效期。
在储存期内，以凝胶为基质的胶囊溶出度随时间而降低，而在囊壳中加入环糊精可以避免上述情况。
制备软胶囊囊壳的液态混和物组成为凝胶：
甘油：
D-山梨醇：
二氧化钛：
环糊精=100：
25：
3.5：
0.6：
5，以及水适量。
每颗胶囊含有300mgmacrogol400。
以不含环糊精的胶囊作对照，在储存12个月之后，制备胶囊在10.5小时内完全溶解，而对照胶囊要17.0小时[15]。
片剂的制备不仅仅是要满足在胃肠道吸收的要求，它也可以用于其它给药途径，比如说舌下和口腔吸收。
因为口腔中密布血管网络，所以它的吸收效率非常高。
另外，它可以避免受过效应。
舌下给药吸收快，起效快，而口腔释放相对起效慢一点。
Pitha等人研究了各种类固醇（载体类）物质的口腔吸收，如睾丸激素，孕酮/黄体酮，雌二醇等[16]。
β-CD及其2,6-二甲基取代物不能够活化睾丸激素在口腔中的吸收。
但是，γ-CD尤其是2-HPγ-CD和可溶性β-CD能。
口服给药20倍剂量的睾丸激素和适当无活性赋形剂组成的片剂血药浓度峰值只有300-900ng/100ml，加入聚乙烯乙二醇衍生物也只能适量提高峰浓度。
睾丸激素与HPβ-CD或与聚合β-CD形成复合物时，在口腔中吸收有活性，当经消化道吸收就没有活性了，如吞下（见表8-1）。
冷冻干燥甾体激素的HPβ-CD溶液的白色无定形（nonhydroscopic）粉末，将粉末直接压片[16]。
一个生殖腺有缺陷的男子舌下给药剂量仅是10mg睾丸激素复合物。
舌下给予睾丸激素的HPβ-CD复合物吸收迅速，大约15分钟后血药浓度就可达到峰值，但它的消除也很快，睾丸激素的半衰期大约为70分钟。
3口服液体制剂
液体制剂（溶液剂，混悬剂，乳剂等）如滴剂和溶液剂的是用受到很大的限制，这主要是因为液体制剂定量不准和稳定性差。
基于以下原因在液体制剂中使用环糊精：
—提高药物的溶解度（溶液剂）；
—提高药物的化学稳定性和制剂的物理稳定性；
—掩盖药物的不良味道；
—减少副作用。
溶液剂
许多难溶性药可被环糊精增容。
由于β-CD本身溶解度就很低，所以它不适于用在液体制剂中。
使用化学或酶的方法改良环糊精，如甲基化、羟基化、增加支链等，使其溶解度变大，从而适用于液体制剂。
但是，要注意溶解的环糊精可能加速溶液中药物的降解速度，虽然大多数情况下它是减慢药物降解的，并且环糊精是微生物良好的培养基。
Müller和Brauns[17]用HEβ-CD来增溶消炎痛。
在普通溶液中，消炎痛储存6个月就分解为除浓度的60%；而在HEβ-CD中，21℃储存6个月检测不到药物的分解产物，31℃储存6个月也只有11%的分解（Figure8-1）。
在6个月的储存期间，有少量消炎痛晶体析出。
这是因为微生物的污染使环糊精腐败而导致的析出。
因此，单剂量包装的环糊精产品要严格灭菌，在多剂量包装的产品中药加入防腐剂。
吐根碱和吐根酚碱是吐根中含有的主要生物碱。
在儿童误食中毒的急救中吐根汁常作为急救药物。
上述两种生物碱如果制成γ-CD或DIMEB可增加其稳定性[18]，但是如果防腐剂也被环糊精包合，那它将失去防腐能力。
混悬剂
一个典型的混悬剂通常包括主药，溶剂，助悬剂，电解质，防腐剂等。
以下情况可制成混悬剂：
（a）药物的溶解性和/或稳定性差；（b）掩盖药物的不良味道；（c）实现缓释效果。
甲硝哒唑在水中溶解度较差，它的无味安息香酯在临床上常用作口服水混悬液。
可以观察到混悬粒子急剧增大，虽然如此，如果当混悬质的无水无在8℃的低温下储存数周，却会发现由于无水物不断相转变成一水合物，使晶体不断长大。
用β-CD包合后可以抑制这种相转变。
使用包合物制备的混悬液在8℃下储存6个月未发现有明显的粒子增大现象。
β-CD的包合作用还保护药物以免光化降解[19]。
冷冻干燥的苯妥英制成以水-甘油（50：
50）为溶剂的稳定混悬剂，不加其它附加物质。
在常温下储存6个月，没有发生任何物理变化。
6个月后沉降速度约为60%，而且沉淀容易再分散[20]。
Femoxetine所具有的不良气味在和β-CD制成复合物再制成混悬剂时就可以消除，详见章节7．1[21]。
乳剂
环糊精在药学中乳剂的制备中只是扮演了一个比较小的角色。
通常在食品和化妆品中环糊精的是用较为常见，常用于制备油包水型乳剂。
一般而言，脂质体和环糊精不兼容。
如果环糊精和磷脂一起组成脂质体，那么脂质体膜将受到毁灭性的打击[22]。
4胃肠道外给药剂型：
注射剂，输液，植入剂
最常见的胃肠道外给药方式有静脉注射（i.v.），肌肉注射（i.p.），皮下/皮内注射（i.c.，s.c.）。
另外还有腹腔注射（i.p.）和动脉注射（i.a.）等不太常用的方式。
静脉内给药起效非常迅速。
皮下和皮内给药可以是速效的，也可以是缓慢作用的，这取决于处方的性质。
比起油性制剂中的药物水溶液中的药物容易吸收，吸收迅速；混悬型药物较溶解的药物吸收慢。
如果药物在水溶液中不稳定，可以将其制成无菌干燥粉末（如通过冷冻干燥），临用时再溶于适当的容剂。
植入剂是胃肠道外给药的固体制剂。
他们一般被埋植在皮下，目的是使药物（如荷尔蒙）长时间的持续释放。
所加赋形剂，如硅树脂，应该是生物可降解的不溶性聚合物。
用于胃肠道外给药的化合物越简单越好，辅料加入的种类和数量越少越好。
他们必须达到一定的纯度，并且符合相关的质量标准。
溶液剂和混悬剂只加一种物质用于调节PH和等张/等渗，如有需要，加一种防腐剂。
油性溶液剂和混悬剂只含一种高纯度脂肪油。
胃肠道外给药的产品必须灭菌，如有可能最好密封加热灭菌。
如若不然则必须加防腐剂。
如果环糊精用于胃肠道外给药剂型，希望它能达到什么效果呢？
—增加药物的稳定性；
—改善药物的药代动力学性质；
—减弱药物的局部兴奋作用，尤其是药物对肌肉的损伤；
—避免或降低药物的溶血作用；
—降低药物和蛋白的结合力；
—可能与处方中其他成分存在相互作用，如防腐剂（如氯苯），环糊精是首选。
许多重要药物在水中溶解度较差。
大量的实例告诉我们现有的技术还没有能够生产出足够合适的，安全的，稳定的静脉注射药物。
人们寻找了许多其他的方法来弥补这个缺陷。
助溶剂增容的胃肠道外给药制剂向沉淀稀释法的方向发展，或者注射入水解质媒体；因为形成暂时的过饱和，在稀释过程中药物浓度很容易超过其溶解度。
表面活性剂在水中形成胶束之后能破坏生物膜和改变其均衡。
胶束中能供药物分子进入的空间也很小。
混合胶束，之上附着卵磷脂和胆汁酸，能与生物膜有较好的兼容性，但是，目前它能载入足够药量的药物种类还是很有限。
药物和附加剂之间容易形成电荷转移复合物（例如药物与聚维酮之间常作用成键），不宜通过静脉注射给药，因为复合物可能会从溶液中析出。
因此，我们要寻找更好的增容剂。
最先报道的有可能用于胃肠道外给药的环糊精是未取代的晶形环糊精，主要是β-CD。
但是用β-CD制备的胃肠道外给药剂型并不被推崇，因为：
—复合物的溶解性令人很不满意；
—静脉注射会产生严重的肾毒性，因为胆固醇-β-CD复合物很容易在肾小管中析出。
α-和γ-CD溶解度较大，用于胃肠道外剂型更适合，但是他们的毒性还没得到充分的研究。
不过前列腺素E1就用α-CD制成了胃肠道外给药剂型，而且是一种畅销药物。
虽然我们对α-CD直接入血的毒性还不是很了解，但是可以认为在小剂量时它是无毒的。
前列腺素E1-α-CD复合物由20μg前列腺素E1和647μgα-CD（冷冻干燥）组成。
α-CD提高了前列腺素E1的溶解度和稳定性[23]。
从溶解性、代谢、排泄等方面考虑，在无取代环糊精中γ-CD最适合用于注射剂的制备。
但与此同时，又开发出了溶解度大而毒性小的无定形环糊精衍生物。
如甲基环糊精，尤其是DIMEB，对各种难溶性药物都有良好的增容作用，但是它们的浓度受到严格的限制，因为随着浓度的增加溶血作用明显增加。
目前最有前途的环糊精衍生物是2HPβ-CD，因为它的溶血作用比其他环糊精都小。
但是它对各种药物的增容作用也比DIMEB小。
稀释过程中可能出现的过饱和和伴随物析出现象在使用了高水溶性环糊精衍生物后得到了很好的控制。
与使用助溶剂和表面活性剂之药物增容形成对比，环糊精衍生物的使用量和难溶性药物被增容的量之间存在着近似的线性关系[24]。
卡巴咪嗪是美国使用最广的抗癫痫药物。
它的毒性比苯妥英小，但是它不能制成注射用制剂。
因此，目前对癫痫患者的抢救和首剂给药不能用卡巴咪嗪。
实验时，在处方中加入了吐温-80（聚山梨醇酯-80），引起组胺大量释放并最终导致过敏反应。
HPβ-CD复合物可以制备卡巴咪嗪的高水溶性处方，并且产品能耐受热压灭菌，在电休克+大剂量penthylenetetrazole和荷包牡丹碱两个模型中都有良好的注射疗效。
HPβ-CD的冷冻干燥品中卡巴咪嗪的含量大约为60mg每1g复合物。
若把处方配成40%w/v溶液，卡巴咪嗪的含量便成24mg/ml。
在兔子和猴子实验中没有发现溶血现象和毒性表现，即使在输入体积很大的时候也没发现[25]。
实验已证明这些溶液在热压灭菌时都很稳定。
卡巴咪嗪含量为10.3，27.3和39.5mg/ml的溶液是用20，40和60%的HPβ-CD配置的，配完后这些溶液密封在玻璃安瓿中。
其中一组在室温下储存20天或两个月。
其余各组热压灭菌（123℃，17psi）35分钟，然后再在4℃，室温，和60℃下储存20天或两个月。
如图8-2所示，它给出了两个月的数据，各组之间以及各组与零时刻比较都没有明显变化。
如果地塞米松的HPβ-CD复合物形成21位的磷酸酯，那么它能更好的被传递到狗的血流中。
药动学分析显示注射HPβ-CD包合物后头4个小时的AUC明显高于一般药物（1.73士O.12vs.0.91士0.20μgh/ml），这表明生物利用度提高了。
同时肾清除率也提高了（1.14士0.10vs.0.48士0.18ml/minkg）。
而且在各项研究中没有观察到有毒副作用[26]。
类固醇类麻醉剂alfaxalone在水中极其不易溶解。
市售产品Althesin㊣通常是将其增容在非离子型表面活性剂中的，Cremophor㊣EL（polyoxyethylenatedcastoroil）。
这个处方伴随着强烈的过敏反应，让人无法接受，所以在欧洲它没能上市。
表8-Ⅱ中列出了环糊精增溶alfaxalone的情况。
alfaxalone的HPβ-CD水溶液很稳定，疗效与现已上市的药物相同，并且在狗实验中没有出现组胺释放的特征。
其冻干粉可以再溶解成稳定的溶液。
只要HPβ-CD浓度维持在20%w/w以上，可以随意稀释。
含有24.1%w/wHPβ-CD和20mg/mlalfaxalone的溶液可以进行热压灭菌（123℃，35min，17psi），不会有明显分解[27]。
HPβ-CD传递药物和增溶的作用应用于慢性水溶性脑靶向药物传递系统，雌二醇-二氢烟碱系统。
这个氧化还原系统实为了高效持久地将雌二醇传递入脑而开发的。
它为药物提供穿透血-脑屏障所需要的膜通透性。
通过在脑中氧化成相应的季盐，系统缓慢释放雌二醇。
该药物传递系统以水溶性HPβ-CD复合物的形式静脉注射于狗。
在40%（w/v）的HPβ-CD水溶液中雌二醇的溶解度是在水中的5倍[28]。
易溶性羟化环糊精的增容作用也用于减少亲油性/水中不稳定的药物因析出或距注射点太近，再非胃肠道给药之后，在肺或者其他器官的沉积。
溶液中含有20-50%的羟丙基，羟乙基或带支链的β或γ-CD。
这可以应用于瘤可宁，氮芥（抗肿瘤药），mephalan，甲氨碟呤，六甲基三氰胺，teniposide，etoposide，semustine等药物[29]。
关于胃肠道外药物的稳定性已有许多报道。
硫喷妥-γ-CD复合物的水溶液不仅在加速实验（40℃，75%RH）中稳定性高于硫苯妥钠，而且硫苯妥在兔血中与血清蛋白的结合率也被环糊精降低了。
给兔子注射后没有观察到对药代动力学有影响[30]。
研究如何避免蛋白质变性的实验非常有趣。
蛋白质溶液一旦变性就变浑浊，甚至蛋白质会沉淀出来。
冷冻干燥的链激酶，尿激酶，生长激素若在注射前过早配成溶液很容易变浑浊。
乍一看，向蛋白质溶液中加入环糊精不会发生什么相互作用。
通常蛋白质分子分子量很大（>50000Da），而且它们是亲水的，这些性质似乎与环糊精性质相反。
但是，蛋白质和多肽含有芳香氨基，可以通过其疏水基团和环糊精反应。
常温下绵羊的生长激素在pH7．6的缓冲液中是微溶的。
在40%w/v的HPβ-CD水溶液中羊生长激素的浓度可达2.5mg/ml。
使用该容液，吸收600ng的生长激素的时间只相当于使用纯缓冲溶液吸收相同量说需时间的1/3-1/4（如图8-3）[31]。
Interleukin-2要制成溶液剂很困难，因为其冻干粉再分散一般得不到澄清溶液。
当HPβ-CD加入量低达0.5%时，可以得到完美澄清溶液，即使其中含有柠檬酸和蔗糖。
胰岛素溶液剂存在一个非常严重的问题，它很容易产生沉淀，尤其是在胰岛素自动泵中。
为了避免蛋白质凝聚沉淀，给药器材需要经常清洗。
牛胰岛素在pH7．4的缓冲液和含有40％HPβ-CD的溶液中都易溶。
常温下，溶于缓冲液的胰岛素在两周内就有析出，而溶于HPβ-CD中的储存一年仍能保持澄清[31]。
许多含有环糊精的非胃肠道给药制剂都能够避免或减少蛋白质的凝聚和沉淀。
例如tiamulinfumarate-γ-CD（1：
3）的注射液给兔子注射后，发现皮肤上没有出现过敏现象[32]。
环糊精在体内可以利用flurbiprofen保护红血球，使其免于溶血和变形。
通过任何兔子的实验发现，β-CD保护全血的能力大于γ-CD。
在兔子实验中β-CD对M．vastuslateralis的刺激很小[33]。
处注射剂外，环糊精及其衍生物还可用于其他非胃肠道给药系统：
如皮下注射前列腺素E1-α-CD（300μg/rat/d）微型渗透泵制剂的治疗作用相当于每天注射两次前列腺素E1-α-CD（300μg/rat）的疗效。
两种制剂都使肾小球损害减少，并且减少抗原物质在肾小球中的沉积[34]。
肌肉注射用β和α-CD制备的氢化波尼松复合物混悬剂后，血药浓度要比注射氢化波尼松的单一混悬剂的高；药代动力学特性也发生了变化[35]。
一个含有5-35gHPβ-CD/dl和常用无机盐的腹膜透析溶液剂已经取得专利。
其溶液中不含葡萄糖，所以不会产生负超滤作用，也不会引起蛋白质的流失。
向有尿毒症的大鼠给药后发现，该溶液剂也是受含葡萄糖的溶液剂作用相同，只是它是从血中除去葡萄糖而不是加入。
每两天向大鼠和猴子静脉注射HPβ-CD一次，连续注射14天，没有发生毒性反应。
将上述溶液剂注入腹腔，足够时间后它会随尿液排出[36]。
如无特殊原因，非胃肠道给药（注射）制剂必须进行热压灭菌。
灭菌时温度为121℃，灭菌时间至少35分钟，在上述条件下，环糊精一直很稳定。
但要注意：
DIMEB溶液在加热温度超过60℃时会发生沉淀，不过在冷却时沉淀会再溶解。
Müller和Albers发现含2-HPβ-CD和糖醇（sugaralcohols）的非胃肠道给药制剂在热压灭菌时出现与上述相悖的现象，因为糖醇在亲水性环糊精周围起到了反溶剂作用。
作者强烈推荐环境和糖醇的结合使用的制剂可在制备完成后灭菌，而其他物料在处方前和制备过程中应做无菌处理[37]。
在任何情况下，处方前工作都必须十分谨慎。
它必须包括处方稀释后药物的行为考查。
各种1，4-二氢吡啶酯类，若其溶
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