乳腺疾病相关知识点.docx
《乳腺疾病相关知识点.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《乳腺疾病相关知识点.docx（13页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
乳腺疾病相关知识点
乳腺疾病
一、病因
目前比较明确的内分泌激素是雌酮及雌二醇；月经初潮年龄早、绝经年龄晚、不孕及初次足月产的年龄等与乳腺癌的发病有相关行；营养过剩、肥胖、脂肪饮食可加强或延长雌激素对乳腺上皮细胞的刺激，增加发病机会。
二、病理类型
1.非浸润性癌包括导管内癌、小叶原位癌及乳头湿疹样乳腺癌，属于早期乳癌，预后良好
2.早期浸润癌包括早期浸润性导管癌、早期浸润性小叶癌，仍属于早期乳癌，预后较好
3.浸润性特殊癌包括乳头状癌、髓样癌、小管癌、腺样囊性癌、粘液腺癌、鳞状细胞癌，属于高分化癌，预后尚可
4.浸润性非特殊癌包括浸润性小叶癌、浸润性导管癌、硬癌、髓样癌，属于低分化癌，预后差，是乳腺癌肿最常见的类型。
占80%。
三、过去100年，乳腺癌的外科治疗经历的四大历程
1.19世纪末，Halsted提出乳腺癌根治术，其观点认为：
乳腺癌主要是一个局部疾病，先由淋巴结转移，然后在引起血道转移，淋巴结转移是肿瘤播散的标志。
该手术方式主导乳腺外科达100年。
2.20世纪50年代，提出扩大根治术，遵循Halsted整块切除的原则，内乳淋巴结被认为是乳腺癌转移的第一站淋巴结，但扩大根治手术并没有获得好的效果。
3.1970S改良根治术成为欧洲和美洲的主流手术方式，目前美国该手术方式占50%，缩小手术范围，但并未降低治疗效果。
4.20世纪80年代提出保乳手术（Fisher首先提出），主要针对I、II期乳腺癌，局部治疗加放疗者5年生存率达到85%，无远处转移的5年生存率未76%。
寻找保留乳房治疗后局部有关因素，采取有效方法降低和保留乳房治疗后的局部复发率，改善保留乳房治疗后的美容效果，是保乳手术临床研究的热点。
四、乳腺癌普查方法
（一）传统的普查方法
1.乳房自查（self-examination,SE）
2.临床乳腺检查（clinicalbreastexamination,CBE）:
对早期乳腺癌的发现比例仍较低，很难降低乳腺癌的病死率；目前采用3-3法检查乳腺：
中间3指的指腹、对每一区域进行3种不同压力检查、每一侧乳房至少检查3分钟。
3.乳房X线检查（钼靶X线摄片）：
是目前发现乳腺早期肿瘤的最重要的有效手段，一般认为X线普查比临床早期发现乳腺癌要早2.5~3.5年。
早期乳腺癌的X线表现主要有结节影、微小钙化和局部乳腺结构紊乱。
4.乳腺的超声波检查目前高频的乳腺超声波检查已经逐渐成为乳腺癌早期诊断的主要手段。
优点：
（1）无创、经济、可重复检查；
（2）鉴别实性肿块和囊性肿块有优势；（3）定位准确，可以显示乳腺的成雌结构；（4）能够探测腋窝和锁骨尚淋巴结的情况；（5）可辅助X线检查对致密乳腺进行排查。
5.乳腺的红外线检查具有无损伤、直观性好、价格低廉等优点，但阳性率较低，手干扰的因素较多。
6.乳管内镜检查可检查乳管内微小病变，进行细胞学涂片检查，方便易行，但是其阳性率仍较低。
光导纤维乳管内镜检查是目前检查乳头溢液的最佳选择手段。
7.乳腺组织活检病理学检查可对上述检查发现的可疑病灶进一步检查明确诊断，在显微镜下作出明确诊断。
8.细针穿刺细胞学检查（FNA）简单易行，但有假阳性和假阴性的问题
9.穿刺组织学检查（CBE）明显优于FNA检查，弥补细胞学检查的不足，不但能够定性，而且能够进行免疫组织化学的检查，位进一步治疗提供各种肿瘤生物学信息。
10.导丝定位外科切除活检该方法可疑对微小病灶进行确诊
（二）新的普查技术
1.CT既可以显示肿瘤的形态学特征，有可以反映肿瘤的血液动力学特点，有助于良恶行肿瘤的鉴别诊断，但是CT检查不能显示病变内的钙化，特别是早期乳腺癌中所伴有的微小钙化，而且费用相对较高，不宜作为常规早期乳腺癌的筛查工具。
2.MRI乳腺MRI检查不受乳腺密度的影响，对发现乳腺病变具有较高的敏感性，目前乳腺的MRI检查目的性已经基本明确：
（1）：
早期乳腺癌的诊断（直径小于2CM）；
（2）：
鉴别肿瘤的良恶性病变；（3）：
观察乳腺癌的浸润情况，特别是观察其他影象学检查容易漏调的微小异常病灶。
因此MRI是乳腺癌普查的最为理想的方法，目前作为乳腺癌高危人群的筛查手段。
3.BRCA1和BRCA2基因对遗传性乳腺癌密切相关
4.新的细胞学诊断方法和血液检查最新的乳血液中核基质蛋白NMP的监测等，有待进一步临床观察证实
五、乳腺癌综合治疗原则
手术治疗是乳腺癌治疗的主要治疗方法之一，同时辅以化学治疗、内分泌治疗、放射治疗以及生物治疗等。
乳腺癌的手术适应征为国际临床分期的0、I、II及部分III期的病人。
已有远处转移、全身情况差、主要脏器有严重疾病、年老体弱不能耐受手术者属于手术禁忌征。
1980年Fisher通过对乳腺癌的生物学行为进行研究后提出乳腺癌自发病开始就是全身性疾病，主张缩小手术范围，而加强手术后综合辅助治疗。
本世纪初Fisher再次对20年的乳腺癌实践进行了回顾性研究，进一步提出乳腺癌的综合治疗概念。
目前乳腺癌综合治疗的趋势：
在重视早期发现和全身治疗的同时缩小手术范围
（一）、手术治疗应该强调目前应用的五种手术方式均属于治疗性手术，而不是姑息性手术,，只是适应征的区别
1.乳腺癌根治术
2.乳腺癌扩大根治术
3.乳腺癌改良根治术：
两种手术方式：
（1）保留胸大肌和胸小肌；
（2）保留胸大肌、切除胸小肌。
目前评价是后者淋巴结清扫范围于根治术相仿，后者不能清扫腋上组淋巴结。
但循证医学研究表明改良根治术与经典根治术对I、II期乳腺癌的远期生存率没有影响，且该手术保留了胸肌，手术后外观效果好。
4.全乳房切除术手术适用于原位癌、微小癌及年迈体弱不宜作根治手术者。
5.保留乳房的乳腺癌根治术肿块切除时要求肿块周围包括正常乳腺组织，确保切除标本的边缘无肿瘤细胞浸润；术后必须辅以放疗和化疗
须强调：
在综合辅助治疗条件相对较差的地区，乳腺癌根治术还是比较适合的手术方式。
乳腺癌患者行腋窝淋巴结清扫的主要目的：
预测预后、指导辅助治疗、清除有转移的淋巴结发挥治疗作用。
前哨淋巴结的概念：
最早有由1977年Cabanas在研究阴茎癌时首先提出，是指原发肿瘤区域淋巴引流的第一个淋巴结，其是否转移可以预测该肿瘤的区域淋巴结转移情况，对前哨淋巴结阴性的病例可以不必清扫局部区域淋巴结。
1993年Krag首先报道了前哨淋巴结活检及其临床意义。
前哨淋巴结活检的作用、腋淋巴结微转移的临床意义及前哨淋巴结活检与腋窝淋巴结清扫的关系是目前前哨淋巴结研究的重点。
前哨淋巴结活检的意义由：
（1）：
被认为是避免腋淋巴结无转移乳腺癌患者腋淋巴结清扫的潜在手段；
（2）：
可通过对前哨淋巴结进行仔细的检查（连续病理切片、免疫组织化学染色和PCR），发现直径小于2MM的微转移灶。
影响前哨淋巴结活检阳性率的因素：
外科和病理医师的经验、肿瘤的位置、年龄、肥胖程度。
早期乳腺癌的概念早期乳癌的概念在临床和美容学上有所不同，目前临床上通常将I、II期病例统称为早期乳癌，直径小于1CM的I期乳癌有发生亚临床微转移的可能，II期当肿瘤直径大于2CM时，全身亚临床转移的概率高达25~30%。
从生物学角度看，真正的早期乳癌应指那些尚未有邻近组织的浸润和未发生转移的乳腺癌，如病理上的非浸润癌、早期浸润癌、原发癌直径小于0.5CM、病理证实淋巴结无转移的浸润性癌。
早期乳腺癌保乳手术可行性的理论依据
（1）对乳腺癌生物学特性的深入认识，从起病开始就可以认为时全身性疾病
（2）NSABP~B~06研究，保乳手术和全乳切除对比，10年总的生存率无差异性
（3）高质量的钼靶普查使早期乳腺癌的诊断成为可能
（4）现代女性对保乳手术的强烈愿望
（5）抗癌新药的出现，新辅助化疗的有效性，减少和杀灭亚临床转移的可能性
保乳手术中的技术问题
（1）原发病灶的广泛切除，切除肿瘤周围0.5~1.0CM的正常组织；
（2）保留皮下脂肪层，保证乳房的良好外形；
（3）术中准确评估病灶的完整性切除；
（4）结合腋窝前哨淋巴结的检测，选择进行腋窝淋巴结的清扫术。
保乳手术后辅助治疗：
放疗或/+化疗放疗能够降低肿瘤的局部复发率，但是没有证据表明能够提高生存率；单纯的全身辅助化疗不降低局部复发率。
影响乳腺癌保乳手术效果的危险因子：
年龄、导管内癌成分EIC（extensiveintraductalcomponent,EIC）、切缘状态、术后放疗和辅助化疗的应用、遗传易感性。
其他如社会、经济因素对保乳手术的效果有一定的影响
乳腺癌根治手术后即刻乳房再造（时机、材料）
时机可分为即刻乳房再造和延迟乳房再造
乳房再造方法：
假体值入、组织皮瓣结合乳房假体值入、自体组织乳房再造
（二）、化学治疗乳腺癌是实体六种应用化疗最有效的肿瘤之一，在整个治疗种占有很重要的地位。
一般认为辅助化疗应该在术后早期应用，联合化疗效果优于单药化疗，治疗时间不宜过长，以6个月左右为宜，能杀灭亚临床行转移灶的目的。
乳腺癌的辅助化疗开始于20世纪50年代，从最初的术中应用塞替哌——20世纪70年代的CMF方案——80年代的蒽环类——90年代的紫杉类药物——目前的生物治疗（单克隆抗体）+化疗的联合。
辅助化疗的指征：
（1）：
浸润行乳腺癌伴腋窝淋巴结转移者；
（2）：
腋窝淋巴结阴性但有高危因素者：
原发肿瘤直径大于2CM、组织学分类差、雌孕激素受体阴性、癌基因C-erbB-2有过度表达者，适合行术后辅助化疗
目前常用辅助化疗方案有：
单药化疗目前证实的最有效的药物是阿霉素（ADM）、表阿霉素（EPI）、紫杉醇、多西紫杉醇（TXT）、长春瑞滨（NVB）。
ADM单药有效率为38%~50%，EPI的心脏毒性、血液毒性和非血液毒性低于ADM，蒽环类化疗药物（ADM和EPI）疗效确切、价格低廉，故目前是治疗晚期乳腺癌的首选药物之一；
TXT是治疗晚期乳腺癌的一线药物，有效率大57~73%，，对其他化疗方案治疗后的晚期乳腺癌仍旧有效。
而且目前证实TXT治疗晚期乳腺癌的疗效优于ADM，而且与赫赛汀有协同治疗作用。
NVB是一种新的有效药物，有效率为30%~78%，，5-FU的口服言声物卡培他滨能选择性在肿瘤细胞内活化，对阿霉素和紫杉醇治疗无效的转移性乳腺癌的有效率为20%。
联合化疗目前普遍采用的化疗方案是含蒽环类药物的AC（ADM+CTX）或CAF（CTX+ADM+5-FU）及CMF（CTX+氨甲蝶呤+5-FU）方案，与CMF方案相比，AC和CAF方案是复发和死亡危险分别降低11%~16%。
采用紫杉醇和多西紫杉醇联合AC方案能使复发率和死亡率分别降低17~18%，该方案目前是淋巴结洋心的早期乳腺癌的最有效的辅助化疗方案之一
目前一般认为，对ER阴性的高危患者，可以考虑在辅助化疗中使用含紫杉醇的联合化疗方案；对淋巴结转移树木1~3个的患者，含TXT的方案优于不含TXT的方案
2004年美国NCCN治疗指南中推荐的对晚期乳腺癌的联合方案有CAF/FAC、FEC、EC、AT、CMF、多西紫杉醇+卡西他滨
耐药性乳腺癌的化疗一般来讲，如果在辅助治疗后1年以上出现复发或转移，则接求方案仍旧可以采用原方案相同的方案，但是如果辅助或一线方案化疗后很快出现进展，则应该考虑更换化疗方案。
目前临床上可采用含紫杉醇药物、NVB、吉西他滨、赫赛汀（Herceptin）的联合方案
目前辅助化疗的新概念
1.个体化辅助化疗（tailoringadjuvanttherapy）避免过度治疗，一般认为：
（1）：
淋巴结阳性患者从辅助化疗中的受益大于阴性患者；
（2）1~3枚淋巴结阳性的患者采用多西他赛联合方案疗效优于FAC方案；ER受体阴性者比阳性患者从辅助化疗中获益更多。
2.密集化疗（dosedensechemotherapy）CALGB9741试验使一个具有里程碑式的随机分组临床试验，其结果表明：
肿瘤生长动力学的数学模型显示每2周给药较常规3周给药对肿瘤细胞的杀伤作用最大，而且肿瘤细胞不易恢复正常生长。
“动摇了对淋巴结阳性的乳腺癌患者术后应该采用每3周为1个治疗周期的观点”。
2005和2006年版《美国NCCN乳腺癌治疗指南》中均将剂量密集方案作为早期乳腺癌辅助治疗的标准方案之一。
乳腺癌的新辅助化疗
第一个新辅助化疗的临床试验开始于20世纪70年代，目前新辅助化疗主要应用于晚期（III期）进展期乳腺癌（lateadvancedbreastcancer），60%~80%的患者可以通过新辅助化疗获得客观指标上的缓解，临床完全缓解率达10~20%之间，但是新辅助化疗的治疗效果存在着较大的个体差异性。
目前新辅助化疗的目的可总结为两个：
1.：
使乳腺癌通过化疗后降期，使原先不能手术的患者转为可以手术；2.提高生存率。
新辅助化疗化疗方案和化疗周期目前化疗方案应用最多的是CAF（阿霉素或表阿霉素、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶）或AC（阿霉素或表阿霉素、环磷酰胺）方案，但是近年已经较少使用，目前应用较多的是紫杉类药物，尤其对含蒽环类药物化疗耐药的患者可作为解救方案进行新辅助化疗。
目前比较抑制的观点认为术前进行3~4个周期的化疗是可行的。
新辅助化疗中应该注意的问题
1.在进行新辅助化疗以前需要有明确的病理学依据，如怀疑腋窝淋巴结转移，也应该有明确的组织活检和病理依据
2.新辅助化疗应重视化疗药物的选择和剂量强度，避免过高的剂量对人体的骨髓及心脏、肝肾功能等造成严重的影响。
3.新辅助化疗会延迟手术时机的选择，应该选择适当的时机进行手术
4.保乳手术对局部晚期和乳房肿块较大的病人，及时新辅助化疗明显奏效，也不宜采用保乳手术，新辅助化疗后的保乳手术仅使用于早期的患者，不能因为新辅助化疗的疗效而扩大保乳手术的应用范围。
（三）、内分泌治疗
主要适用于雌激素受体阳性者，即激素依赖性肿瘤，内分泌治疗有效。
内分泌治疗进展
内分泌治疗具有100多年的历史
1.18世纪切除双侧卵巢内分泌腺体治疗晚期乳腺癌和复发性乳腺癌
2.20世纪60年代以前采用切除内分泌腺体（卵巢、肾上腺、垂体腺）等及放射去势治疗晚期乳腺癌
3.1967年Tensen监测到乳腺细胞激素受体，通过全身治疗，可以达到延缓肿瘤生长的目的，现在认为内分泌治疗于化疗不必同时适用，宜在化疗结束后序贯使用。
内分泌治疗相关药物
1.非甾体类抗雌激素药物三苯氧胺，对ER、PR阳性的绝经后妇女尤其适用。
10mgBID*3~5年
2.选择性ER受体调节剂法乐通
3.孕激素受体抑制剂甲孕酮或甲地孕酮
4.芳香化酶抑制剂主要通过抑制雌激素的合成达到内分泌治疗的目的，代表药物他莫昔芬（TAM），但该药的长期使用有可能产生耐药，病引起血栓栓塞以及子宫内膜癌等副反应。
其他有来曲唑、瑞宁德，主要应用于绝经后早期乳腺癌ER阳性患者的辅助治疗
TAM在乳腺癌辅助治疗中的一点共识
1.辅助内分泌治疗的决定因素是ER/PR状况
2.TAM的合适扶摇时间是5年，延长用药时间不能提高疗效
3.TAM的疗效与年龄关系不大
4.服用TAM能够降低对策乳腺癌的发生，而且是ER阳性的乳腺癌
5.长期服用增加子宫内膜癌的发生风险
6.ER阳性化者不宜化疗和TAM同时使用
7.早期乳腺癌术后辅助化疗，完成化疗后接受放疗的同时可以使用内分泌治疗
8.不良反应：
眼毒性（主要表现为视网膜病变）、抗雌激素作用（降低骨骼密度、增加心血管病风险，血栓性疾病）、类雌激素作用（增加子宫内膜癌的风险）
第三芳香化酶抑制剂相关药物：
瑞宁得、（安那曲唑）、弗隆（来曲唑）、阿诺新（依西美坦），现认为早期乳腺癌辅助治疗TAM2~3年后在序贯使用第三呆疗效优于TAM5年组。
内分泌治疗策略
晚期复发转移乳腺癌的内分泌治疗策略
1.ER/PR阳性的仅有骨（软组织）或无症状的内脏转移
（1）：
对于1年内接受过抗雌激素辅助治疗的病人，可以选择芳香化酶抑制剂（ALS）或孕激素
（2）：
对于先前未接受过抗雌激素治疗，或抗雌激素治疗已经超过1年的患者。
若为绝经后的患者可以考虑ALS或抗雌激素，若患者未绝经，可以性卵巢功能抑制后进行ALS或抗雌激素治疗，
2.ER/PR阴性或伴有症状的内脏转移或内分泌治疗耐受的治疗对于HER-2过度表达的患者可以推荐HER-2单抗贺赛汀或联合化疗是目前推荐的治疗选择；对于HER-2表达阴性的患者，选择全身化疗。
早期乳腺癌的辅助内分泌治疗策略
1.对于绝经前乳腺癌患者选择接受或不接受卵巢去势，同时联合TAM2~3年作为基本选择
2.对于绝经后的乳腺癌患者
（1）来曲唑5年作为选择之一
（2）先接受2~3年TAM治疗，期间切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年的内分泌治疗；
（3）先接受TAM4.5年~6年，在切换到来曲唑5年
乳腺内分泌治疗需要注意的问题
1.绝经期的界定年龄大于60岁；若年龄小于60岁，但能够符合以下两个方面的条件可界定为绝经
（1）：
在不接受化疗、TAM等治疗或卵巢抑制干预下，闭经时间大于12月；
（2）：
FSH和雌激素水平处于绝经期范围；（3）闭经时间未达到12月，但满足条件
（2）也可界定未绝经。
2.Her-2（人类表皮细胞受体-2）在内分泌治疗选择中的作用争议较大，转界不推荐应用Her-2状态来指导辅助性内分泌治疗方案的设计，但不少临床医生倾向于对于Her-2过度表达的绝经后患者选择使用ALS。
3.ALS辅助治疗的合理时间，目前的研究还没有最后对ALS的应用界定用药时间
4.ALA不可应用于受体阴性的乳腺癌患者；
5.TAM及甲地孕酮仍旧是内分泌治疗的重要选择
6.长期服用ALS的患者需要先做骨骼密度测定，长期服用需要同时服用钙剂
7.内分泌治疗起效缓慢，应该连续治疗；复发性乳腺癌治疗原则是控制疾病和保证生活质量，所以尽量避免不必要的强烈化疗，考虑使用内分泌治疗。
乳腺癌的放射治疗
目前放射治疗不作为根治术后的常规治疗手段，对于复发高危患者，放疗可降低局部复发转移率，提高生存质量。
（一）乳腺癌放射治疗的指征病理报告有腋中组或腋上组淋巴结转移者；阳性淋巴结数目超过1/2或有4个以上淋巴结转移者；病理证实有胸骨旁淋巴结阳性者；原发灶位于乳房中央或内侧而作根治术，尤其是腋淋巴结阳性者
（二）乳腺癌放射治疗的新概念
1．乳腺癌保乳术后的放射治疗是保乳治疗的重要组成部分，可以明显降低肿瘤局部的复发率并提高病人的存活率，所有浸润性乳腺癌保乳手术后放射治疗已经达成共识，但是对于原位癌保乳手术后是否行放射治疗仍然存在争议。
大多数学者主张放疗。
2．放射治疗和化学治疗的顺序分先放疗后化疗、放疗和化疗同时进行、化疗-放疗-化疗的夹心模式，放化疗模式的选择主要根据局部复发和远处转移相关的因素所占的优势。
先放疗主要针对局部复发为主要危险因素者；先化疗主要针对远处转移为主要危险因素者；对两者均为主要危险因素者选择放化疗相结合的治疗模式，优点具有尽早杀死微笑转移灶，缩短总的治疗时间，同时化疗药物可作为放射治疗的增敏剂提高放射治疗效果。
（三）目前放射治疗需要探讨和研究的方向
1．生物学靶区和生物学调强，即可能通过生物调强化疗对某些早期乳腺癌替代局部的肿瘤切除手术
2．对保乳手术患者不不需要放疗的特定人群进行进一步的探讨
3．保乳手术和根治手术后放疗靶区的个性化确定
4．前哨淋巴结活检加CT-PET指导手术模式和与之相适应的放射治疗模式的变化
5．象限调强放疗以及不同剂量分割模式对肿瘤的局部控制、远期生存及放疗损伤的影响
6．乳腺癌和正常组织的放射敏感性个体化测定及放疗计划的个体化制定
乳腺癌的生物治疗
目前研究较为透彻的有基因治疗和单克隆抗体在乳腺癌生物治疗中的应用
1．单克隆抗体在乳腺癌生物治疗中的应用——主要有三个单抗
（1）人类表皮生长因子受体-2抗体——Herceptin（贺赛汀）
（2）人源化的嵌合抗体——Rituximab、Rituxan、Mabthera（美罗华）
（3）抗17-1A单克隆抗体——Panorex1995年德国政府主管部门批准的用于治疗直肠癌的鼠源性IgG2a单克隆抗体，靶目标是癌细胞表面抗原17-1A
2．基因治疗
（1）免疫基因治疗从基因水平调节宿主的免疫系统来识别并破坏癌细胞。
目前应用于临床试验的免疫基因治疗主要有：
全肿瘤细胞疫苗、特异性靶抗原的免疫治疗（见前贺赛汀）、树突状细胞（Dendriticcell,DC）为基础的肿瘤疫苗
（2）肿瘤的抑癌基因治疗——野生型的BRCA1基因导入乳腺癌细胞，恢复BRCA1功能的基因修复。
（3）肿瘤凋亡基因治疗
（4）化学基因治疗——导入多药耐药基因治疗，增强药物疗效；药物的前体激活基因治疗（Geneticprodrugactivationtherapy,GPAT）S，在肿瘤细胞内转化为具有细胞毒性的化疗药物，杀伤肿瘤细胞。
（5）基因敲除治疗
（6）抗血管生成（基因）治疗——目前已经有商品化生产，分天然和化学合成两类。
天然：
α-IFN；血小板因子-4；内皮抑制素；凝血栓蛋白
化学合成：
金属蛋白酶抑制剂、粘附因子拮抗剂
21世纪乳腺癌治疗的展望——人性化、个体化、肿瘤分子靶点治疗
升级会员 