药品上市许可持有人合同生产质量协议模板.docx
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药品上市许可持有人合同生产质量协议模板
附1
药品上市许可持有人合同生产质量协议模板
一、本模板旨在为药品上市许可持有人签署合同生产质量协议提供参考，持有人应当结合实际情况进行调整，以确保合同生产的药品安全、有效、质量可控。
二、以下为模板内容：
药品上市许可持有人合同生产质量协议参考模板
药品上市许可持有人（以下简称持有人）：
Xxxxxxxx,注册地址：
Xxxxxxxx
受托生产企业：
Xxxxxxxx,生产地址：
Xxxxxxxxxxxx
持有人和受托生产企业下面简称“双方”。
双方愿意遵守本质量协议所规定的各项活动、责任和义务。
目录:
1.定义
“审计”：
指由有审计资质的持有人代表针对受托生产企业的生产系统和质量保证体系进行检查和评估。
“批”：
经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。
为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。
在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。
“批记录”：
用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。
2.目的和适用范围
2.1目的
确保受托生产企业受托生产企业在厂房中进行的产品的制造、检验、分装、处理和存储行为，满足相关的质量标准,所有适用的法律和法规、技术规范，及注册资料中的配料单和生产要求。
2.2适用范围
本文件为持有人和受托生产企业受托生产企业之间在质量方面的相关协议，涉及附录1中所列产品的生产、检验和质量保证等活动。
产品由受托生产企业受托生产企业在其上述生产地址生产并内部放行后，将产品送至持有人处，并由持有人决定对产品是否进行最终放行。
3.基本信息
3.1联系方式
持有人和受托生产企业的联系方式等信息见附件2联系信息。
3.2职责
持有人和受托生产企业应当履行《药品上市许可持有人管理办法（试行）》规定的相关义务，并各自承担相应职责，具体职责分工详见附件3。
协议双方应当遵守药品管理的法律法规和技术规范要求，建立良好的沟通机制，确保合同生产药品安全、有效、质量可控。
具体要求见本协议各项规定。
3.3注册资料和技术文件
持有人应在项目工艺验证前将产品生产相关的注册资料和技术文件转交给受托生产企业，如有需要应当派驻人员对受托生产企业进行培训。
相关注册信息发生变更时，持有人应当在X个工作日内告知受托生产企业。
受托生产企业应对所有本协议涉及产品的注册资料和技术文件进行保密，并根据药品管理法律法规和技术规范的要求建立相应的质量体系和质量文件，对于本协议涉及的产品工艺规程、质量标准、批记录等关键性质量文件，应经持有人最终批准后方可使用。
4.法规符合性
持有人和受托生产企业应遵循以下法规确保产品的质量和符合性：
●中华人民共和国药品管理法
●《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》
●现行《药品生产质量管理规范》及其附录
●国务院《药品上市许可持有人制度试点方案》
●其他适用法律、法规及技术规范
持有人与受托生产企业应及时就任何已知的可能影响药品生产质量和各方职责的现行法律、法规的变化，相互之间进行书面通知。
涉及本协议相关内容的，应按照法规要求进行修订。
5.生产和供应
5.1厂房设施与设备
受托生产企业应确保与该产品生产和检验相关的厂房设施、设备、计算机控制系统等均已被确认，生产工艺、清洗程序、分析方法等均已通过验证。
对于发生可能影响产品安全、有效和质量可控的变更，经双方评估需要进行再验证的，受托生产企业应进行再验证活动。
5.2物料
双方应按照相关的法规要求建立供应商管理程序，产品生产使用物料的供应商管理包括供应商筛选、合格供应商档案建立、定期质量审计、质量协议签订和日常维护等。
采购方应当负责供应商管理和物料的质量保证工作，按照相应的法规要求建立物料收货、检验、放行、储存的相关程序，并按照程序对物料进行接收、检验、留样、放行、存储等。
受托生产企业应在本协议涉及产品的生产工艺规程中列明该产品生产所需要的物料及合格供应商目录，未在目录中的物料不得用于合同生产。
5.3生产工艺
受托生产企业应按照本协议，根据注册申报的处方、生产工艺和质量标准，起草产品的生产工艺规程、批记录，并经持有人最终批准。
受托生产企业应按照生产工艺规程进行生产操作并及时、准确地记录。
当任何与批准的工艺规程有偏离的情况发生时，受托生产企业应按照本协议“偏差管理”进行偏差调查和处理。
当产品的生产工艺需要变更时，双方应按照本协议“变更控制”进行管理。
根据批准的生产批记录，受托生产企业应在符合相应生产条件的环境下进行生产活动。
5.4产品批号编制
受托生产企业应当制定产品批号编制程序，批号的制定原则定义在附件1中。
5.5生产日期和有效期
受托生产企业应当制定产品的生产日期、有效期或复验期管理程序，本协议涉及产品的生产日期和有效期定义和形式参见附件1。
5.6生产、检验、设备记录
受托生产企业应当建立本协议涉及产品的生产、检验设备的使用、清洁和消毒等记录，记录内容包括但不限于设备状态，使用过的所有产品/物料的批次信息和设备运行状况、运行参数等。
每个批次产品应有批生产记录和检验记录（包括过程控制检测和产品放行前QC检验记录）。
受托生产企业应按照本协议“文件管理”要求保存所有与产品生产相关的记录。
5.7返工、重新加工和回收
受托生产企业应制定书面的返工、重新加工和回收的管理程序。
受托生产企业若需要对本协议涉及的产品进行返工、重新加工或回收的活动，需提前告知持有人并得到其书面批准后方可进行生产操作。
受托生产企业应记录所有的返工、重新加工和回收活动，并将其作为批记录的一部分进行保存。
5.8生产现场监督
针对本协议涉及产品的生产过程，持有人有权对受托生产企业的生产活动进行现场监督指导。
6.质量和合规
6.1取样
受托生产企业应当制定对物料、中间产品、产品等取样的书面程序。
取样应具有代表性。
6.2检验
受托生产企业应当建立实验室控制的管理程序，确保所有的检验活动在符合GMP要求的条件下进行。
受托生产企业应当根据国家法定标准制定物料和产品的质量标准，其中本协议涉及产品的中间体、成品的质量标准应由持有人书面批准。
受托生产企业应当根据现行中国药典的要求，制定主要原料、中间产品和产品的分析方法验证方案、完成验证工作并形成验证报告。
验证方案和验证报告应由持有人最终批准后才能用于正式生产产品的检验。
6.2.1物料
受托生产企业应对所有生产用物料按照批准的质量标准进行检验，只有检验合格的物料才能用于产品的生产。
若质量标准发生变更的，双方应按照本协议“变更控制”进行管理。
6.2.2中间产品检验
受托生产企业应根据批准的工艺规程执行并记录所有的中间产品检验。
6.2.3产品
受托生产企业负责产品检验，如不符合批准的质量标准，应按照本协议“偏差和OOS管理”进行处理。
6.3批生产记录
受托生产企业应当建立批生产记录的管理程序，并根据批准的工艺规程制定产品主批记录；主批记录应包括产品的所有生产步骤。
主批记录使用前应经过持有人批准。
任何主批记录的变更，应按照本协议“变更控制”进行管理。
如有需要，持有人有权获得主批记录的复印件。
受托生产企业应按照批记录和GMP要求完整地记录所有的生产过程。
6.4放行程序
生产放行：
受托生产企业的质量受权人或其转授权人负责审核产品的批生产记录和批检验记录等，并做出是否生产放行的决定。
当作出不予生产放行决定时，受托生产企业应立即告知持有人。
当产品生产放行后，受托生产企业发现产品存在不符合质量标准或注册资料要求的风险时，应当立即告知持有人。
上市放行：
受托生产企业完成生产放行后，将批生产记录和检验记录等提交给持有人进行最终审核，并作出是否上市放行的决定。
当作出不予上市放行决定时，持有人应当立即告知受托生产企业。
6.5留样
受托生产企业负责根据GMP要求对物料、产品进行留样，详见附件1留样清单。
留样样品应当保存在合适的储存环境中，并作好相应记录。
产品留样至有效期后X年,物料留样至有效期后X年。
6.6稳定性考察
协议约定的责任方负责对物料、中间产品、产品进行稳定性考察。
当稳定性考察样品出现OOT/OOS时，双方应当立即进行沟通并开展调查，并按照本协议“偏差和OOS”进行处理。
6.7产品年度质量回顾
受托生产企业负责每年对本协议产品进行产品质量回顾分析，并在所定回顾周期结束后的90个工作日内完成报告，报请持有人书面批准。
6.8产品质量投诉
当收到有关产品质量的投诉时，持有人应当会同受托生产企业对产品投诉进行调查；受托生产企业应当在X日内完成调查报告，并报请持有人批准；持有人根据调查情况，对涉及质量投诉的产品采取相应的处置措施。
对于由生产环节造成的质量缺陷，受托生产企业应当制定有效的纠正和预防措施。
6.9产品召回
持有人负责产品的召回管理，作出是否对相关批次产品进行召回的决定；受托生产企业应当提供相应的信息并全力配合召回工作。
受托生产企业有合理依据认为应当召回本协议涉及的相关批次产品，应以书面形式向持有人陈述意见并说明原因。
6.10质量争议解决
当持有人和受托生产企业对相关批次产品质量存在争议时，双方应遵循GMP的要求，通过以下步骤解决：
∙首先，双方质量负责人应当直接沟通，确认事件的实际情况。
∙其次，受托生产企业进行调查并出具完整的调查报告。
调查报告应当详细描述事件经过、发生原因、调查结果和相关证据等。
调查报告应报请持有人审核批准。
∙最后，双方根据调查报告，协商一致确定争议解决方式。
仍无法协商一致的，双方应当选择独立第三方进行评估和判定，并根据第三方评判结果商定解决方式，由持有人决定产品的最终处理结果。
6.11文件管理
受托生产企业应当妥善保存本协议涉及产品的生产、检验和发运等相关文件和记录，至少保存至产品有效期后1年；对本协议涉及产品的监管部门检查报告，至少保存X年。
持有人有权获得并保存该审计报告。
所有文件材料保存期限前1个月，受托生产企业应当书面咨询持有人相关文件的处理方式，并依据持有人指令进行相关文件的销毁或转移。
应当由持有人书面批准的文件包括但不限于：
✓工艺规程
✓主批生产记录
✓物料、中间产品、产品质量标准
✓项目验证主计划
✓生产工艺验证方案和报告
✓分析方法验证方案和报告
✓产品投诉调查报告
✓可能影响产品质量、安全性或法规符合性的偏差调查报告
✓可能影响产品质量、安全性或法规符合性的变更
✓产品质量回顾分析年度报告
6.12合规性支持
当持有人需要获得产品生产相关的资料用于监管部门检查、产品注册申报等情形时，受托生产企业应当及时提供相关资料，包括但不限于产品研究资料、分析方法验证报告、工艺验证报告等。
6.13监管部门监督检查
如果受托生产企业接到监管部门对相关产品或场地进行监督检查的通知时，应当在X个工作日内及时告知持有人，并在监督检查结束后X个工作日内将检查情况书面报告持有人。
若持有人在接受监管部门监督检查时，需提供合同生产相关资料的，受托生产企业应协助提供。
在监督检查过程中，如有需要，一方应积极协助另一方接受检查。
6.14现场审计
持有人应当对受托生产企业的生产条件、技术水平和质量管理情况进行现场审计，确保其具备本协议涉及产品的生产条件和质量管理能力。
在对受托生产企业资质确认审计通过后，持有人应至少每年对受托生产企业进行一次现场审计。
发现严重质量安全风险等必要情况时，持有人应当立即对受托生产企业进行有因审计。
受托生产企业应当积极配合持有人进行现场审计。
在审计过程中，持有人代表应遵守受托生产企业的制度和程序，符合安全性和保密性要求。
对持有人在现场审计过程中发现的缺陷项，受托生产企业都应当积极整改，制定纠正预防措施，并在审计结束后X日内回复，并经持有人批准。
7.偏差和OOS管理
受托生产企业应根据GMP的要求建立偏差和OOS管理程序。
与本协议涉及产品相关的生产、检验、储存、发运、稳定性考察等工作中发生的偏差或OOS，受托生产企业应当按照标准操作规程进行记录、调查并保存。
调查必须评价该偏差或OOS对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，找到根本原因并采取纠正预防措施。
对于不影响产品安全性、有效性和质量可控性的微小偏差，由受托生产企业进行记录、调查、评估和跟踪。
在产品放行时，持有人有权调看和审核所有偏差。
对于可能影响产品安全性、有效性和质量可控性的偏差和OOS，受托生产企业应在X日内通知持有人，并自偏差或OOS发生之日起X日内完成调查，报请持有人批准。
8.变更控制
持有人和受托生产企业应当按照药品管理相关法律法规和技术规范，建立变更控制程序。
当受托生产企业发起的变更可能影响产品安全性、有效性、质量可控性或法规符合性时，受托生产企业应提前X日通知持有人，以便持有人进行评估并批准。
当持有人发起的变更可能影响产品安全性、有效性、质量可控性或法规符合性时，持有人应提前X日通知受托生产企业进行评估。
以下变更应由变更发起方提前X个月通知另一方：
●变更产品的生产地址
●变更产品的质量标准
●变更产品生产工艺步骤
●变更产品的储存条件、有效期
经变更评估，应由受托生产企业向监管部门提交许可申请或变更备案的，受托生产企业应按照药品管理相关法律法规的要求递交申报资料，并在取得监管部门相关审批或备案文书后，通知持有人并启动变更实施；应由持有人向监管部门提交许可申请或变更备案的，持有人应按照药品管理相关法律法规的要求递交申报资料，并在取得监管部门相关审批或备案文书后，通知受托生产企业。
9.确认和验证
受托生产企业应制定产品的验证主计划，并报请持有人批准。
9.1厂房设施、设备的确认
受托生产企业负责对产品生产和检验使用的相关厂房、设施、设备、计算机系统进行确认和预防性维护、维修，确保其始终处于已验证的状态；并负责对仪器仪表进行定期校验，确保其在有效期内使用。
9.2工艺和分析方法验证
在正式生产前，受托生产企业应进行产品工艺验证和分析方法验证。
工艺验证和分析方法验证方案和报告应报请持有人批准。
当产品上市后，受托生产企业应当建立再验证和持续工艺确认的程序，并组织开展相应验证活动，发现趋势异常等特殊情况，按本协议“偏差和OOS管理”进行处理。
9.3清洁验证
受托生产企业应当对直接接触产品的生产设备进行清洁验证，防止污染和交叉污染。
10.人员
按照GMP要求，受托生产企业应确保相关的人员经过培训和资质确认。
11.储存和发运
受托生产企业应对物料及产品的储存环境进行有效监控和维护，对生产用物料、中间产品和产品按照标识的储存条件要求进行储存，储存环境应有虫鼠防范措施、符合GMP要求。
产品由持有人上市放行后，由受托生产企业负责将产品运输至持有人指定地点。
在产品的储存和发运期间，受托生产企业应采取必要的措施,确保产品没有混淆、差错、污染或交叉污染的风险，确保产品在储存和运输过程中符合要求。
受托生产企业应采取必要的措施，以确保物料包装的完整性。
12.期限
本协议自最终签订协议之日或生产协议签订之日（以后者为准）起生效，在合作期内持续有效。
若双方停止合同生产，本协议有效期应当至最后一批上市放行产品的有效期。
需要变更本协议内容的，双方应当协商一致并重新签署，旧版质量协议随新版质量协议的执行自动失效。
13.其他
13.1质量协议和生产合同的关系
本协议可作为持有人和受托生产企业签订生产合同的附属协议，涉及质量问题的应当以本协议为准。
14.变更历史
日期
版本
变更概述
15.签名
受托生产企业
校阅人
批准人
签名
签名
职务
职务
日期
日期
持有人
起草人
批准人
批准人
签名
签名
签名
职务
职务
职务
日期
日期
日期
附件1–产品信息
本协议涉及以下产品清单如下（包括产品的质量标准、工艺流程、批号规则）
范围
产品
受托生产企业内部代码
委托活动
持有人委托受托生产企业进行产品的生产、检验并运输至持有人
运输方式
产品放行后，由受托生产企业负责将产品运输至给药业
产品储存条件
遮光密封，室温存放
产品生产日期/有效期和批号编配原则
该产品的批号制定原则为：
批号BatchNumber：
前缀（Prefix）+YYNNN+后缀（Suffix）
其中：
YY代表年，NNN代表年度序列号，如果具有不同的生产线，第一个N也可用于代表生产线序列号，此外，前缀代表生产受托生产企业内部代码、后缀代表后处理。
该产品的代号为，故该产品的批号编制方式如下：
该产品的有效期暂定为年，生产日期和有效期制定原则为：
生产日期：
为该产品中间产品/产品混合干燥结束、请检的日期
有效期：
可根据稳定性数据制定有效期，暂定为生产日期后两年。
物料
生产工艺
质量标准
附件2–联系信息
受托生产企业：
工厂名称
Xxxxx
地址
Xxxxxxx
联系人
Xxx
电话：
xxx
邮箱：
xxxxx
持有人:
工厂名称
Xxxxx
地址
Xxxx
联系人
Xxxx
xxxxxx
xxxxxxxx
附件3–职责
（一）双方权利、义务和法律责任
持有人
a）权利
●拥有获得上市许可药品的财产权；
●拥有上市许可药品生产（可自行生产，也可委托中国境内的其他药品生产企业生产）、放行、销售的权利；
●在药品上市申请阶段或获得批准后，可以提交补充申请，有权变更申请人、持有人或者受托生产企业。
b）义务
●履行《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）以及其他法律法规规定的有关药品注册申请人、药品生产企业在药物研发注册、生产、流通、监测与评价等方面的相应义务，并且承担相应的法律责任。
●应当与受托生产企业签订书面合同以及质量协议，约定双方的权利、义务与责任。
●应当委托受托生产企业或者具备资质的药品经营企业代为销售药品，约定销售相关要求，督促其遵守有关法律法规规定，并落实药品溯源管理责任。
●应当通过互联网主动公开药品上市许可批准信息、药品说明书、合理用药信息等，方便社会查询。
●批准上市药品造成人身损害的，受害人可以向持有人请求赔偿，也可以向受托生产企业、销售者等请求赔偿。
属于受托生产企业、销售者责任，持有人赔偿的，持有人有权向受托生产企业、销售者追偿；属于持有人责任，受托生产企业、销售者赔偿的，受托生产企业、销售者有权向持有人追偿。
具体按照《中华人民共和国侵权责任法》等的规定执行。
●按照有关管理规定，执行药物临床前有关管理规定，其中安全性评价研究执行GLP,药物的临床使用，执行GCP。
●对临床试验阶段的药品不良反应事件负责。
●经批准的药品上市许可信息发生变更时，及时向药品监管部门申报。
●通过审计等方式，对生产企业的生产条件、技术水平和质量管理情况进行详细考察，确认生产企业具有受托生产的条件和能力。
●向生产企业提供委托生产药物/药品的生产与质量控制全部所需文件，对药品生产的全过程进行指导；检查并督促生产企业，开展有效的生产控制和质量控制，确保有关药品委托生产的所有活动符合药品GMP要求。
●负责生产药品的上市放行，决定最终产品的拒绝和放行。
●向生产企业反馈药品上市后质量信息，并在相关注册信息发生变更时，及时告知生产企业。
●按照《药品召回管理办法》负责药品召回工作。
●负责向国家药品监督管理局及所在地省级药品监督管理部门提交产品年度回顾报告。
●向药品监督管理部门报告市场异常情况、假冒产品信息等相关情况。
●配合药品监督管理部门监管工作，对药品监督管理部门组织实施的检查、核查等予以配合。
●履行因上市药品缺陷对消费者造成损害的侵权赔偿义务，但如药品缺陷是可归责于受托生产企业的原因，应由受托生产企业负责对消费责赔偿或向持有人赔偿损失。
●与药品质量安全等相关的其他义务。
c）法律责任
●持有人承担国家法律法规关于药品研发申报、生产、流通、使用等规定的相应法律责任。
●药品研发及申报过程中，报送虚假药品注册申报资料和样品的，按照《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》第八十二条的规定，承担相应法律责任。
●经批准的药品上市许可信息发生变更，未得到药品监督管理部门申报的，按照《药品管理法》第七十三条的规定，承担相应法律责任。
●改变影响药品质量的工艺，未得到药品监督管理部门审核批准的，按照《药品管理法》第七十三条的规定，承担相应法律责任。
●未履行法律法规规定的其他义务的，依照《药品管理法》及其实施条例等法律法规的规定，承担相应法律责任。
●与生产企业、经营企业签订协议约定的其他责任。
受托生产企业
a）权利
●拥有对持有人提供的产品技术资料进行审核验证的权利。
●拥有要求持有人提供产品的上市许可批准证明文件的权利。
●拥有与持有人签订书面合同的权利,合同内容应当包括质量协议，明确双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托生产管理、质量控制等方面的质量责任及相关的技术事项。
b）义务
●履行《药品管理法》以及其他法律法规规定的有关药品生产企业在药品生产方面的义务，并且承担相应的法律责任。
●履行与持有人依法约定的相关义务，并且承担相应的法律责任。
●申请并维护产品生产的相关证件，如获得相应生产范围的《药品生产许可证》，该品种的《药品GMP证书》。
●严格执行质量协议，有效控制生产过程，确保委托生产药品及其生产符合注册和药品GMP的要求。
委托生产药品的质量标准应执行国家药品标准，其药品名称、剂型、规格、处方、生产工艺、起始物料来源、直接接触药品的包装材料和容器、包装规格、批准文号等应当与委托方持有的药品批准证明文件的内容相同。
●配合药品监督管理部门的监管工作，对药品监督管理部门组织实施的检查、核查等应当予以配合，不得拒绝、逃避或者阻碍。
●对生产环节产生的药品缺陷对他人造成的损害，应履行侵权损害赔偿义务，承担所有赔偿费用。
c）法律责任
●未取得《药品生产许可证》生产药品的，按照《药品管理法》第七十二条，由生产企业承担相应法律责任。
●生产过程不符合药品GMP要求的，按照《药品管理法》第七十八条，由生产企业承担相应法律责任。
●法律法规规定的其他药品生产环节相关责任。
●与持有人签订协议约定的其他责任：
（二）具体工作职责
持有人和受托生产企业双方责任描述
持有人
受托生产企业
备注
质量管理体系
生产、包装和运输药品
提供所有必要的信息给受托生产企业
提供所有必须的信息和文件，确保产品生产过程和物料符合GMP和其他相关法规的要求
提供所有产品和工艺相关的信息给受托方，包括可能危害受托生产企业厂房设施、设备、人员或其它产品的信息
管理SOP、标准等程序文件
确保人员资质符合要求
保存培训记录
质量审计和检查
对受托生产企业进行现场考核或质量审计
对持有人质量审计的结果在30天回复，提交整改报告
将药品监管部门的检查
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