4AA培南中间体及培南类药物小结1.docx
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4AA培南中间体及培南类药物小结1
培南类药物及其中间体市场调研报告
1.4AA市场情况分析
4AA（4-乙酰氧基氮杂环丁酮）是一种重要的医药中间体产品，它是生产一切“碳青霉烯”类抗生素（即“培南类”）原料药的主要原料。
业内通常认为，4AA价格走向是决定我国碳青霉烯类抗生素发展的关键因素。
据悉，自今年年初以来，我国4AA市场供应呈供销两旺之势，这与碳青霉烯类药物走俏有关。
1.1培南类药物国际市场前景看好
碳青霉烯是美国上世纪70年代开发的一种全新化学结构的新型抗菌剂，它与青霉素/头孢菌素同属“β内酰胺类抗生素”。
自上世纪80年代中期世界第一只培南类抗生素——亚胺培南在日本上市以来，国外至少已开发出十几只培南类抗生素产品，其中亚胺培南、美罗培南、帕尼培南和多利培南等多个培南类抗生素已进入世界畅销药物排名榜的前100名。
培南类药物能在短短20年内迅速崛起并与头孢菌素、大环内酯类抗生素形成分庭抗礼之势，主要归功于其所具有的抑制耐药菌株的效果。
来自国际抗生素工业界的最新消息，过去几年来，国际医药市场上增长速度最快的3类抗生素新药为：
碳青霉烯类（即“培南类”），糖肽类（glycopeptides），噁唑烷酮类（如linezolide等）。
此3类新型抗生素的销售额合计已占目前国际抗生素市场大约20%的份额，且发展势头十分强劲。
2008年国际市场上培南类药物总销售额已达25亿美元，2009年达到30亿美元，约占全球抗生素市场10%的份额。
1.2我国4AA产能技术不断提高
由于市场前景看好，自1992年以来，我国多家制药企业和医药科研机构先后投入大量人力物力，进行培南类药物的开发研究。
而合成培南类药物的主要中间体原料为4AA。
在上世纪90年代，我国所需的4AA原料基本来自日本，由于进口4AA每公斤价格在580美元～600美元，所以国产培南类药物的价格居高不下，从而影响了此类药物的终端销量。
现在，由于我国已能自行生产4AA，所以进口产品的价格已降至每公斤500美元左右，而国产4AA价格仅为进口产品的1/4～1/3，所以，利用国产4AA生产的培南类抗生素原料药在国际市场上具有更大的竞争力。
2008年，我国生产培南类原料药的企业有十几家，规模较大的有浙江海翔药业、浙江华海药业、深圳海滨药业和浙江海正药业等，这几家企业既能生产培南类原料药，又能自行生产4AA。
另据报道，山东新时代药业、山东鲁南贝特制药、江苏正大天晴药业、南京先声药业、石药集团等企业的培南类原料药也已投产上市。
由于国内众多厂商均看好培南类原料药的市场前景，所以合成培南所需的关键中间体——4AA变得非常紧俏。
截至2008年底，我国已有近20家企业生产并销售4AA产品（全球约有92家公司生产4AA），如浙江海翔药业、浙江司太立公司、浙江日出精细化工公司等。
这些生产商中，海翔药业生产的时间最早、产量最大，年产可达120吨,深圳海滨药业的4AA年产能力在30～40吨之间。
日本是全球最大的4AA出口国。
与日本生产企业相比，海翔药业在生产成本上占有一定优势，在出口替代及内销上具有较广阔的前景。
据悉，海翔药业还计划在今明两年再筹建一条新的生产线。
该公司CEO预测，今年全球市场对4AA的需求量将达到300吨以上，而国际培南类药物市场总销售额将超过30亿美元（据Newport数据库统计，2009年培南类药物在全球销售额未超过30亿美元，不到25亿美元）。
另一家较早生产4AA的是深圳海滨药业，该公司同样拥有自主开发的4AA生产技术，无需通过进口4AA来合成培南类原料药。
据估计，目前全国4AA总产能已经超过1000吨（数字应该有点夸张，原因是国内最大的4AA生厂家海翔药业在2010年上半年中产量估计100吨，因此1000吨有些夸张），而且生产能力还在不断增长中。
目前亚洲市场已形成以日本、中国、印度和韩国为主的四大培南类原料药生产基地，而美国则为世界最大的培南类原料药生产国和出口国，欧洲的培南类原料药生产规模相对偏小。
日本是全球最大的4AA出口国；韩国、印度是亚洲主要的4AA进口国（我国在两年前也是亚洲主要的4AA进口国）。
由此看来，如果我国今后要出口4AA产品，主要的目标市场应为韩国和印度，但前提是：
国产4AA必须具备与日本产品竞争的价格和质量优势。
最近据国内媒体报道，我国一些科研单位独立开发的4AA新合成工艺，生产成本仅为进口（日本）4AA的1/3。
果真如此，相信我国产4AA正式进军国际市场的日子不远了。
（以上信息来源：
《中国医药报》）
1.32006-2009年原料药出口量
根据健康网综合统计和推算，2008年中国国内市场培南类终端销售规模：
18.9亿元（折合2.78亿美元），占全球近30亿美元的9%；销售数量达1,243万支左右，消耗原料5～6吨/年，其中国产原料1.9吨，占36%（其中美罗1.8吨，亚胺0.14吨）。
而在原料出口市场：
2008年中国碳青霉烯类主要三大产品：
美罗培南、亚胺培南和中间体4-AA，原料药出口量分别为：
6吨、1.3吨、40吨，推算占全球通用名药物市场原料药需求量的60%以上。
（信息来源：
中国健康网）
图表12006～2009年原料药品种出口量（单位：
吨）
2009年以来国际市场需求继续增长，我国培南类原料及中间体的技术成本逐渐具备优势，特别是美罗培南在国际市场占有了较大的份额，具备了一定的价格话语权。
从出口规模统计来看，4-AA和美罗培南预计2009全年出口量将分别达到50吨和8吨，增长率在30%左右，因此，培南类药物在继续按照自己的“节奏”快速但平稳增长。
1.42007-2008年4AA进出口情况
国内企业以海滨制药、海翔药业为代表，自2005年后在4-AA的关键技术上有了明显突破，于2007年进出口形势发生了转折。
国内企业的4-AA出口有了快速起步。
2007年4AA出口了20271kg，进口16925kg，出口开始大于进口，但出口区域基本还是面向非规范市场，其中向印度的出口占了绝大部分。
2008年1-10月份，4AA出口32267公斤，均价295美元/公斤。
表格12007年海翔药业、海滨制药出口量情况
出口目的国
出口量（Kg）
份额（%）
韩国
360.8
1.78
台湾
263.5
1.3
捷克
2.03
0.01
印度
19644.6
96.91
健康元海滨制药是国内最早开始开发4-AA的单位，但其主要供自己使用。
而海翔制药则是国内主要的4-AA出口单位。
此外，还有3家未上市企业目前4-AA及其培南类产品的份额上的也很快。
如浙江耐司康（，08上半年销售收入1.7亿，其主导产品为大环内酯类抗生素，详细情况参见其网页）、上海泛泰克（），深圳迈高实业（）都有4-AA及美罗培南原料出口。
表格22008上半年4-AA主要出口单位所占市场份额
2008上半年4-AA主要出口单位
份额％
台州海外国际（主要代理的是海翔的产品）
96.91
镇江华诚进出口
1.39
广东医保
1.3
浙江海翔
0.39
其他
0.01
在整条培南类产品线上，单纯出口4-AA是附加值最低的，盈利情况比较好的是将4-AA进一步深化开发出更进一步的中间体和培南产品。
表格32008年1-10月培南产品链出口情况
名称
出口量（公斤）
均价（美元/公斤）
4-AA
32267
295
美罗培南
4252
5164
美罗侧链
2810
322
4BMA
4772
885
厄他培南侧链
1519
1002
亚胺培南
310
5091
MAP
3
1733
西拉司汀
210
1125
由于海滨制药的4-AA主要是自用，海翔药业的4AA主要用于出口。
1.5海翔药业4AA及培南类药物生产情况
海翔药业目前是国内最大的4AA生产基地，年常量达100吨，70%用于出口，主要出口到印度（96%）、韩国（1.7%）、其他亚洲国家（2.3%）。
2009年海翔药业的4AA的年产量已达120吨，据此推算，理论上海翔可生产60吨以上的培南类原料药，但实际上，海翔的培南类原料药总产量约在30～40吨，其中亚胺培南产量为15吨。
浙江海正药业与深圳海滨药业是海内别的两家亚胺培南原料药生产商。
2010年,海翔药业4-AA计划销量为180吨,而上半年实际销量已超过100吨。
若下半年4-AA继续保持热销,预计全年销量将超过220吨。
4-AA快速增长是海翔药业看好公司的重要理由之一。
在2010年6月21日的发布的海翔药业深度报告《调整产品结构、分享全球生产转移盛宴》中指出,4-AA放量增长有两方面因素:
（1）多因素推动培南类制剂快速增长,新增产能带动4-AA需求增加；
（2）国产4-AA价格成本降低,质量提高,打破日本垄断,逐步抢占国际市场。
在2006年底，世界上只有日本生产4-AA产品，进口产品价格高居不下，为4000元/公斤。
海翔药业的4-AA售价为3000元/公斤，价格上具有明显竞争优势，产生进口替代。
当时预测在未来5年内4-AA国际市场年需求量将达到300吨以上，全球年销售额将超过10亿元。
如今4AA全球需求量在300吨以上，且碳青霉稀类（培南类）药物市场规模达到了24.8亿元。
1.6结构式及理化性质
【结构式】：
【分子式】：
C13H25NO4Si
【分子量】：
287.43
【CAS】：
[76855-69-1]
【光学纯度】：
99%
【含量】：
≥98.5%（外标法）
【比旋】：
[α]D25:
+46～+49°（c=0.98CHCl3）
【熔点】：
104～108℃
【水分】：
≤0.2%
【性状】：
类白色或浅黄色粉末
1.7国内4AA生产厂家
序号
厂家名称
价格
（元/公斤）
备注
1
★北京海之润生物技术有限公司
1400
供应比厄培南，价格120000元/kg；供应比厄培南侧链，价格23000元/kg
2
浙江海翔药业
生产4AA及培南类原料药
3
浙江华海药业
生产4AA及培南类原料药
4
浙江海正药业
生产4AA及培南类原料药
5
深圳海滨药业
生产4AA及培南类原料药
6
山东新时代药业
培南类原料药
7
山东鲁南贝特制药
培南类原料药
8
江苏正大天晴药业
培南类原料药
9
南京先声药业
培南类原料药
10
石药集团
培南类原料药
11
上海巴迪生物医药科技有限公司
12
济南汇丰达化工有限公司
13
上海齐奥化工科技有限公司
14
台州市晟欣医药化工有限公司
15
伊卡化工有限公司
注：
该信息来源于阿里巴巴网，时间2010年7月8日。
2.碳青霉稀类（培南类）药物
2.1碳青霉稀类（培南类）药物前景广阔
碳青霉烯药物是一类含碳青霉烯环的新型广谱的β-内酰胺类抗生素，而且是迄今为止抗菌谱最广、抗菌活性甚强的抗生素，因此扮演着抗临床重症感染最后一道防线的重要角色。
而近几年耐药菌问题的严峻使得本类药物在全球及国内的使用量迅速增长。
在全球碳青霉烯类药物现已上市产品有6种：
亚胺培南-西司他丁、帕尼培南-倍他米隆、美罗培南、比阿培南、厄他培南和多尼培南，另有多个品种或化合物在研发中。
近些年来，碳青霉烯类药物市场的高速增长，2008年全球市场销售额已经达到25亿美元，国内市场也已接近3亿美元，可见该品类国内外市场增长非常迅速，再加上培南类在技术工艺具有一定门槛和附加值高，所以持续地吸引着国内外大量企业。
特别是随着青霉素、头孢类等传统抗生素药物中很难再找到更有“亮点”的新品种，因此大家都把目光转向了培南类药物，甚至寄托培南类药物未来成长为像头孢类一样规模的“大”品种。
然而，作为被喻为“人类抗感染最后一道防线”的药品，在临床上是作为二线用药，政府对抗生素合理应用的指导原则和昂贵的价格也极大地限制了培南类药物使用数量上的扩张，这些因素都决定了碳青霉烯药物在短期内仍然是一类高附加值、小规模的“贵族”品种。
但目前还有另外几种因素又会推动培南类抗生素市场的加速发展，第一，临床上新的治疗概念：
“早期恰当强有力的抗生素治疗，降阶梯，短疗程”，如果按照这个观念，则培南类会在更多的情况用于一线治疗；第二，企业积极的市场营销所带来的“高级”抗生素的过度使用；第三，细菌耐药性的日趋严重。
因此，这些都带给了众多企业对市场前景“无限的期待”。
表格4培南类药物上市情况
序号
编号
中文通用名
英文通用名
首次上市时间
研发商
药物到期时间
已经上市培南类药物
1
1.1
亚胺培南
Imipenem
1985年
默克
2
1.2
帕尼培南
Panipenem
1994年3月
三共
3
1.3
美罗培南
Meropenem
1995年1月
住友
2010.06（US）
4
1.4
法罗培南
Faropenem
1997年9月
第一制药
5
1.5
厄他培南
Ertapenem
2002年4月
默克
6
1.6
比阿培南
Biapenem
2002年6月
惠氏
7
1.7
多利培南
Doripenem
2006年10月
日本盐野义
2012.10（US）
未上市培南类药物
8
1.8
来那培南
Lenapenem
9
1.9
利替培南
Ritipenem
10
1.10
硫培南
Sulopenem
11
1.11
他卡培南
Tacapenem
12
1.12
替比培南
Tebipenem
2.22009年1-8月国内外碳青霉稀类（培南类）药物规模
2009年1-8月，全球碳青霉烯类（培南类）药物行业市场规模达到了24.8亿美元，同比增长了14.9%，我国碳青霉烯类（培南类）药物行业市场规模达到了16.1亿元，同比增长了17.1%。
2008年全球碳青霉烯类（培南类）药物行业市场规模达到了30.5亿美元，同比增加了10.9%。
我国碳青霉烯类（培南类）药物行业市场规模达到了18.9亿元，同比增加了11.8%。
2009年1-8月，我国碳青霉烯类（培南类）药物行业工业总产值达到了17.77亿元，同比增长了17.0%。
2008年我国碳青霉烯类（培南类）药物行业工业总产值达到了20.12亿元，同比增加了15.5%。
（信息来源：
《中国医药报》）
2.3品种点评
2.3.1美罗培南
2009年美罗培南出口市场增长明显，一度导致供应的紧张，而且随着中国产品在国际上话语权的增强，价格在年中出现小幅度的上涨。
4-AA出口规模继续增长，价格则继续有小幅度的下降，目前维持在230$/kg。
（信息来源：
中国健康网）
图表22005～2009年美罗培南出口价格走势
表格52008年1-10月中国美罗培南原料药出口份额情况
公司名称
出口份额％
深圳海滨
26.71
浙江耐司康
18.25
上海泛泰克
15.55
深圳迈高
12.47
浙江海正
11.03
厦门泛恩
7.29
江西五矿国际贸易
3.79
上海伊马国际贸易
1.43
珠海联邦
0.71
其他
2.78
出口区域主要集中在非规范市场，如印度、巴西等。
美罗培南未来出口继续会增长，整体增速会保持在20％左右（逻辑依据是2008上半年国际市场上美罗培南销售额为4.39亿美元，同比增18％，亚胺培南-西斯他汀2.13亿美元，同比增10％）。
但是因为国内生产企业纷纷突破了4-AA的限制，竞争者迅速增加，所以国内整体上呈现量增价跌的格局，这从美罗培南2007年均价5451美元/kg下滑到08年均价的4176美元/kg上可以看到，这几乎是每一种中国原料药的宿命。
因此，海滨制药的美罗要有大的起色，就必须在产品升级上下功夫，争取将原料和制剂出口到欧美日等规范市场，健康元目前也已经认识到这个问题，目前正在聘请欧洲的设计公司进行海滨厂房的重新设计和改建，以争取在2010年下半年能够通过欧洲的GMP认证，因此，研究人员认为在2010年之前，海滨的美罗培南原料出口不会有太大惊喜。
其实对于所有的原料药品种来说蜂拥在非规范市场打价格战永远不是出路。
因此，向规范市场升级是唯一的方向。
美罗培南是目前海内生产厂家最多、年产量最高的培南类抗生素产品。
据统计，海内约有25家公司在生产该产品（包括化工企业在内），各公司分工明确，如各自负责美罗培南母核、侧链中心体和原料药合成等。
据估算，2009年年底，我国美罗培南总产能已在60吨上下徘徊；海内市场销量约占其产量的85％；年出口量约9吨，占受到诅咒的西拉乌斯其产量的15％。
（信息来源：
医疗药品经济报）
由表6可知，美罗培南2006年、2007年度在全球的销售额分别为8.9亿美元和10.03亿美元，年增长率12.7%；2006年、2007年在全球的API消耗量达到28.5吨和33.6吨，年增长率17.9%。
而亚胺培南作为最早上市的培南类药物，制剂销售额与API消耗量不及美罗培南，且最近两年受到美罗培南的影响，制剂销售额与API消耗量呈下降趋势，具体数据见表8。
由表去可知，美罗培南2008年和2009年在全球的制剂销售额均超过10亿美元，年增长率每年呈递增趋势，尤其在非欧美国家表现最为突出。
美罗培南在非欧美国家占40%以上的市场份额，且近几年需求量逐年递增。
而亚胺培南刚好与之相反，亚胺培南在近两年销售额均未超过10亿美元，且有下滑趋势。
美罗培南与亚胺培南相比，目前表现出良好的市场前景。
表格6美罗培南2007/3-2009/3年在全球的销售总额与API消耗量
时间
年销售额
年API消耗量
销售额（百万美元M）
年增长率（%）
API消耗量（kg）
年增长率（%）
2007/3-2008/3
890.2
28,476.6
2008/3-2009/3
1003.2
12.7%
33,580.1
17.9%
表格7美罗培南2008年和2009年在世界各区域的销售情况
区域名称
制剂销售额（单位：
百万美元）
API消耗量（单位：
公斤）
2008年
2009年
年增长率
2008年
2009年
年增长率
美国
207.5
197.6
-4.8%
6,293.5
6,028.3
-4.2%
欧盟前五
239.8
256.4
6.9%
9,064.3
10,964.5
21%
欧洲其他国家
171.9
163.2
-5.1%
4,030.3
4,330.1
7.4%
拉丁美洲
13.5
8.1
-40%
226.8
140.2
-38.2%
非欧美
422.5
486
15%
14,163.3
16,724.8
18.1%
全球
1055.2
1111.2
5.3%
33,778.2
38,187.9
13.1%
2.3.2亚胺培南
国内情况：
亚胺培南是我国最早投产的一只培南类品种，产量仅次于美罗培南，以内销为主。
由于亚胺培南在国际市场上需求数量不如美罗培南大，再加上西方厂商领有巨大的亚胺培南劳动能力，因此，上年我国亚胺培南出口仅有一小部分，绝大多亚胺培南产量均在海内消化。
日本、韩国、美国等亚胺培南生产商的技术比我国先进，我国亚胺培南原料药在国际市场上则难以与这些国家的厂商竞争。
国内使用的亚胺培南原料药主要从韩国进口。
国内临床终端的碳青霉类抗生素目前所占份额最大的是杭州默沙东的泰能（亚胺培南），下图是IMS显示的泰能在国内医院的终端销售详情。
2008年泰能的全国销售额为6.2亿人民币，同比增18％。
图表3亚胺培南在国内医院的终端销售情况
另外从南方所的全国碳青霉类抗生素的2000-2007年销售数据来看，2007年全国碳青霉销售额为14亿，同比增47％，泰能的份额从2005年的占整个碳青霉的60％下滑到07年的44％，与此同时，中国市场上的碳青霉烯类抗生素进入一个高速增长的过程，从05-07年三年的平均复合增长约为38-40％。
这显然与从05年开始竞争者数量迅速增加有关系，截止到08年上半年，国内市场上已经有“美平”（美罗培南，日本住友）、“怡万之”（厄他培南，杭州默沙东）、“海正美特”（美罗培南）、“克倍宁”（帕尼培南/倍他米隆，日本三共）、“齐佩能”（亚胺培南-西司他丁，印度南新）、“速能”（亚胺培南-西司他丁，深圳海滨）、“谱能”（亚胺培南-西司他丁，韩国Choongwae）、“佳宁”（亚胺培南-西司他丁，意大利Dobfar）、“中诺舒罗克”（亚胺培南-西司他丁，石药集团中诺药业）、“亚胺培南（海正）”（亚胺培南-西司他丁）等品种在销售，其中美平和克倍宁是市场上仅次于泰能的碳青霉抗生素，美平07年销售额2.1亿，同比增45％。
从健康元的年报数据上看，倍能07年销售额1.53亿。
没有同比数据，在IS也未能查到其历史销售情况。
但从世界知名医药市场调研公司取得的中国碳青霉烯类产品营销调查数据的比较分析上看，倍能的营销费用投入不到泰能的十分之一，差距甚远，与美平相比也只相当于美平市场投入费用的四分之一。
从4个品种的促销力度比例数据看，倍能的临床终端促销力度相比泰能和美平有很大差距。
国际情况：
表格8亚胺培南2007/3-2009/3年在全球的销售总额与API消耗量
时间
年销售额
年API消耗量
销售额（百万美元M）
年增长率（%）
API消耗量（kg）
年增长率（%）
2007/3-2008/3
675.4
17,579.4
2008/3-2009/3
622.9
-7.8%
17,315.5
-1.5%
表格9亚胺培南2008年-2009年在全球制剂销售额与API消耗量
区域名称
制剂销售额（单位：
百万美元）
API消耗量（单位：
公斤）
2008年
2009年
年增长率
2008年
2009年
年增长率
美国
187.7
159.1
-15.2%
3,927.1
3,519.2
-10.4%
欧盟前五
173.9
159.3
-8.4%
5,365.6
5,454.8
1.7%
欧洲其他国家
70.2
60
-14.5%
1,599.6
1,508.7
-5.7%
拉丁美洲
7.8
6
-23.1%
131.6
106.2
-19.3%
非欧美
231.1
243.3
5.3%
6,873.9
7,378.4
7.3%
全球
670.6
627.6
-6.4%
17,897.8
17,967.3
0.4%
亚胺母核及高级中间体接力：
虽然美罗培南和4-AA已经具备优势，但亚胺培南与印度和韩国相比一直缺乏竞争力。
但近两年亚胺培南母核（BETA-KETO）开始逐渐突破，是近两年快速增长的一个亮点。
另外，美罗培南的高级中间体AP等将会继续增长。
2007～2009年亚胺培南母核（BETA-KETO）出口量
2.3.3其他培南类药物
比阿培南是碳青霉素类抗生素
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