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肾素血管紧张素系统与房颤相关的心房重构

2021肾素血管紧张素系统与房颤相关的心房重构

心房颤动是临床上最常见的心律失常，发病率随年龄增加而增加。

房颤的主要危害是增加患者血栓形成及血栓栓塞的危险，致残率高，严重影响患者的生活质量，给家庭和社会都会带来沉重负担[1,2]。

目前已有大量学者深入研究AF的发病机制，但尚未得出肯定结论。

现普遍接受的理论是多子波折返学说和心房重构学说[2]。

持续房颤会引发心房重构，包括心房电重构及结构重构，共同促进房颤的发生和持续。

心房重构的早期改变首先为电重构，表现为电生理特性及离子通道特征的变化；晚期则为机构重构，表现为心房肌肥大、间质纤维化、蛋白沉积、细胞凋亡等组织结构改变。

一、RAS与房颤相关的心房重构

RAS是一个重要的水电解质调节系统，包括肾素、血管紧张素、醛固酮、血管紧张素1型受体（angiotensintype1receptor，AT1R）、血管紧张素2型受体（angiotensintype2receptor，AT2R）以及相关酶如血管紧张素转换酶（angiotensin－convertingenzyme，ACE）及醛固酮合成酶，存在于外周循环和心肌局部环境中。

有研究发现AF患者心房肌局部ACE表达明显增高[12]，研究发现，房颤时心房肌RAS激活是导致心房间质纤维化的主要原因[13]而心房纤维化又有利于房颤的发生和维持。

大量临床及动物实验提示RAS与房颤的发生维持有着密切关系。

（一）心房电重构的离子机制

能产生动作电位是心肌细胞的主要电生理特点，动作电位分为0，1，2，3，4期不同时相，不同时相由相关的离子通道来协调完成。

心房电重构的离子机制主要是动作电位1相短暂钾外向电流和2相时L型钙通道钙内向电流下调，内向整流钾电流及乙酰胆碱激活的钾电流上调。

其中L型钙内向电流和内向整流钾电流是引起APD及ERP缩短的主要因素。

L型钙内向电流的减少使心肌细胞动作电位2相时间缩短。

而内向整流钾电流具有整流特性，当膜电位负于静息电位时表现为纯K+内流，当去极化时位K+外流并随着去极化程度的增加逐渐减少，有利于促进复极。

乙酰胆碱激活的钾通道主要集中于心房肌细胞，是G蛋白调节的钾通道，受M受体和腺苷受体调节，该电流增加也可加速细胞复极化。

动作电位1相短暂钾外向电流是细胞1期复极外向电流是细胞1期复极外向电流，主要是钾电流和钠电流。

因而离子通道功能的改变常被认为是在AF诱发的心房电重构的基础[14,15]。

早期的研究报道相关的离子通道功能的改变包括瞬间外向钾电流ITO[16,17]，L－型钙电流ICaL[16,17]，和钠电流INa[18,19]减小及内向整流钾电流IK1[20]增加。

据Bosch等[20]人的临床研究报道AF患者的心房肌内向整流钾电流IK1和乙酰胆碱依赖的钾电流IKAch都有不同程度的增加。

相反，Dobrev等[15]提出AF患者IK1增加，而IKAch下降。

ICaL有显著的频率依赖性，其随频率减低而减弱，与APD对频率的反应性一致[21]。

因而有学者认为AF患者APD缩短与ICaL减弱有关。

另有几项临床研究证实在房颤患者中，心房肌细胞ICaL[17,20]和ITO[22]都下降，并归因于相关的离子通道蛋白转录下调[23]。

但ICaL和ITO的同时减弱并不能完全解释AF诱发的APD及AERP的缩短[21]。

另有学者提出AF可能诱发IK1密度增加[24]，而在慢性起搏动物模型中发现房性心动过速诱发的犬心房重构包括AERP缩短及频率适应性进行性减弱，同时伴有ICaL和ITO的减弱，但对IK1或延迟整流K+电流（IK）并无明显影响[16]。

动物实验及临床研究关于AF诱发的离子通道重构并无定论，关于ICaL和ITO以外电流的报道也莫衷一是，尚需进一步深入研究来探讨。

（二）RAS与AF诱发的心房电重构

动物和人体实验均表明快速心房起搏或房颤可导致心房组织发生电重构，表现为AERP的缩短以及AERP正常的频率适应性消失，APD缩短、不应期离散度增大和传导速度减慢。

它与心房除极波的缩短、多发子波折返相关，微观上引起离子通道结构和功能的明显变化，有利于房颤的发生和维持。

但RAS在心房电重构中具体的病理生理机制尚不明确。

近年来研究发现，人心房组织局部存在独立于循环之外完整的RAS，AF的发生与心房肌局部存在RAS系统有关[25]。

心脏不仅是AngⅡ的靶器官，另一方面也能通过其他方式调节AngⅡ的分泌，后者反过来调节心肌组织的局部功能。

AngⅡ形成普遍认为有两种途径，除血管紧张素转化酶（angiotensin－convertionenzyme，ACE）转化途径外，还有胃促胰酶转化途径。

心房中的AngⅡ主要通过ACE形成，血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin－convertingenzymeinhibitor，ACEI）可明显降低AngⅡ含量。

但是，心房中的胃促胰酶不受ACEI的影响，由胃促胰酶转化生成的AngⅡ可作用于心肌细胞和交感神经末梢，产生变力、变时及促心肌肥大的作用。

早期Nakashma等最先探讨了AngII受体拮抗剂坎地沙坦和ACEI卡托普利在心房电重构中的作用。

他们将24只犬随机分为4组，以800bmp快速起搏心房，持续180min建立犬急性房性心动过速模型，分别在起搏前、中、后测定三次AERP，分别在起搏前30min及实验过程中给予盐水对照组、坎地沙坦、卡托普利或AngII静脉注射。

结果发现对照组及AngII组AERP均明显缩短，且频率适应性消失，两组间无明显差异；而坎地沙坦及卡托普利组AERP的缩短程度明显减轻，频率适应性较起搏前无明显变化。

本实验初步证明AngII受体拮抗剂及ACEI可预防急性房性心动过速诱发的心房电生理变化，间接证实AngII可能参与心房电重构机制[26]Goette[27]等人的临床研究发现，与窦性心律者相比，慢性房颤患者心房肌ACEI含量增加3倍;AT1受体含量减低34.9％，AT2受体含量增加24.6％，研究者认为是代偿RAS激活的结果。

Li等[9]在心室快速起搏诱发心力衰竭和房颤犬的研究中发现，房颤犬心房肌AngⅡ含量较对照组明显升高；加用依那普利干预后，房颤犬心房组织AngⅡ含量明显降低，房颤持续时间也显著减少。

上述实验均说明AngII参与了房颤诱发的心房电重构。

另一方面，Shinagawa等人的研究却有不同的发现，他们建立了犬慢性起搏模型，将犬分为Na+/H+交换抑制剂组、依那普利组和对照组；给予持续心房快速起搏7天，发现各组AERP较对照组均明显缩短，AF持续时间明显延长，但各组之间AERP和AF持续时间无明显差异。

该研究认为ACEI对快速起搏所致的电重构并无干预作用。

虽如此，但目前的研究仍倾向于AngII及RAS抑制剂参与了AF所致的电重构。

目前一些研究探讨了AngII与离子通道功能变化的关系。

有研究发现在小鼠心脏中AngⅡ可以增加心房肌和心室肌细胞内的钙离子浓度，心房肌细胞内钙离子浓度比心室肌细胞增加的更为明显，AngⅡ引起的钙超载促进心房电重构。

其机制比较明确的是AngⅡ与AngⅡ受体结合后可产生二酰基甘油（DG）和三磷酸肌醇（IP3）。

DG可激活蛋白激酶C，引起细胞内Na+－H+交换，使细胞内的Na+浓度增加，进而促进细胞Ca2+－Na+交换，使细胞外更多的Ca2+进入细胞内；另外，IP3与肌浆网上的IP3受体结合后可使肌浆网释放Ca2+增加[28]。

以上两种效应，均可造成细胞内钙超载，促使心房电重构，使AF得以维持。

此外Chen等[29]研究AngⅡ对兔肺静脉口分离细胞离子通道的影响，发现AngⅡ对ITO有明显抑制作用而对Ik和ICaL有增强作用。

而另一方面Zankov等[30]对豚鼠心房肌的研究发现AngⅡ增强Iks，而Daleau等[31]对豚鼠心室肌的研究发现，AngⅡ增强Ikr而抑制Iks，而另有一些报道认为对豚鼠心室肌，AngⅡ对Ik有抑制作用。

可见，关于AngII对Ik的影响各家研究并不完全一致，尚需进一步研究证实。

而目前的研究结果证明ARB特异性阻断Iks；氯沙坦抑制Ikr、Ika及延迟整流钾通道（Ikur），坎地沙坦及醛固酮受体拮抗剂除抑制上述电流外尚可阻断ITO。

因而RAS抑制剂对于钾通道的干预已成为AF治疗的新靶点。

（三）RAS与AF诱发的心房结构重构

房颤时心房除了电重构外，结构重构也促进了房颤的发生、发展。

心房的结构重构主要表现为心房肌肥大、间质纤维化、肌原纤维溶解和细胞凋亡等，其中心房间质纤维化对于房颤发生和持续有着重要作用。

心房间质纤维化主要表现为心肌间质中胶原沉积增多，各型胶原比例失调和排列紊乱。

间质纤维化能引起冲动传导的不均一性及传导空间分布离散，从而增加心房内折返子波数，进而促进房颤的发生和维持。

多数研究提示丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）可能是RAS引起心房肌间质纤维化的主要途径之一。

细胞外信号调节激酶（ERKs）是MAPK主要和经典的信号转导通路。

研究表明，在多种病理条件下，如心力衰竭、心肌梗死、高血压性心脏病、瓣膜病和心肌病时，RAS的激活与心脏纤维化的发生相关。

AngⅡ与成纤维母细胞上的受体结合后，能通过多个第二信号传导通路的介导激活早期基因和晚期基因，转录出Ｉ型和Ⅲ型胶原；同时促进内皮素、转化生长因子－β（TGF－β）的产生和分泌，减少缓激肽、前列腺素和NO的合成；并能抑制胶原酶的活性，共同促进纤维化的形成[32]。

Boldt等观察到在孤立性和瓣膜病相关性房颤患者中的心房组织中，胶原密度明显高于窦性心律者。

[33]Cardin等[34]在快速心室起搏导致犬的心衰模型中，发现房颤犬的心房凋亡和纤维化均较对照组显著。

Li等[9]在相似的模型中发现AngⅡ浓度的表达增加，同时心房间质纤维化程度增加，提示心房的纤维化可能与RAS相关。

IwataM[35]等人的研究显示AngII会刺激一些生长因子的生产，从而促进心脏纤维化以及心脏结构重塑。

血管紧张素II与ATI受体结合，促进成纤维细胞基因的表达（包括胶原），促进成纤维细胞的增殖，促进心肌细胞的肥大，进而促进心肌纤维化与重塑[36]。

理论上讲，AngII浓度增加所致的左室重塑和功能不全也会导致心房重塑。

在心室起搏造成的心衰模型中左房纤维化程度明显较左室显著，相应的，组织中AngII增加的程度左房较左室明显，MAPK激活程度在左房明显增加，但在左室这种增加并不显著[37]房颤患者心房纤维化的分子机制可能为心房肌RAS激活，AngII与AT1受体结合，激活Ｇ蛋白，使ERKs磷酸化，活化的ERKs通过转位方式进入细胞核，促进编码核转录因子的早期反应基因（如原癌基因等）表达，并引起次级反应基因（如ANF等）异常表达，激活心肌间质细胞纤维网络，导致心房肌纤维化。

但其中的分子信号通路未完全阐明，仍需进一步的研究证明。

AngII受体亚型在房颤病理生理中的作用仍然不清，一项早期人体心房组织研究报道在房颤患者中，AngII的AT1下调，AT2上调[38]。

最近，又有研究报道房颤患者左房的AT1上调，而右房的AT2表达没有明显改变。

也有一些实验表明AT1、AT2的表达均增高[33]。

因此，房颤时AngII受体亚型的不同作用尚需进一步研究明确。

二、RAS抑制剂与房颤

RAS抑制剂主要指血管紧张素转换酶抑制剂ACEI和血管紧张素受体拮抗剂ARB，大规模临床试验已证明ACEI和ARB对充血性心衰、冠状动脉疾病以及高血压有着有益作用，同时试验证明二者能明显降低心肌缺血后室性心律失常的发生率，提示它们能预防再灌注心律失常，近年来已有研究探讨它们对房颤的作用。

最近对一些大规模临床试验的回顾性分析提示ACEI和ARB可预防房颤的发生，尤其能预防高血压合并左室肥厚、充血性心衰以及电转复患者房颤的发生和复发。

为探讨ACEI和ARB对房颤的预防作用，一些学者对临床试验进行了荟萃分析。

Madrid等[39]对7个评价ACEI和ARB预防房颤发生的随机对照临床试验进行了荟萃分析，比较ACEI和ARB与安慰剂或常规疗法在高血压、心衰、缺血性心脏病或糖尿病患者中对房颤的预防作用，结果显示ACEI和ARB较对照组房颤的发生率显著降低，证明ACEI和ARB能明显降低房颤发生或复发的危险。

Anand等[40]对9个相关的随机对照临床研究进行了荟萃分析，结果显示ACEI和ARB可使新发房颤的危险性降低18％，而对于心衰患者这种危险性可降低43％，其中ACEI的这种保护作用明显大于ARB。

Healey等[41]对11个随机对照临床试验进行了荟萃分析，结果显示ACEI和ARB可降低总的房颤发生的相对危险性28％，但两组药物降低房颤发生率的作用相似。

综上，大量相关的临床荟萃分析均证实了ACEI和ARB可有效的预防房颤的发生，尤其是对于收缩性左室功能障碍、左室肥厚以及房颤转复后的患者这种作用更为显著。

（一）ACEI在预防房颤发生中的作用

Pedersen等[42]最先报道了ACEI可预防房颤的发生。

在TRACE试验中他们对急性心肌梗死后心功能不全的患者进行了回顾性分析，结果表明相比安慰剂组，群多普利可使新发房颤的危险性降低55％。

另有Vermes等[43]对SOLVD研究进行回顾性分析同样也发现，依那普利相比安慰剂可使慢性左心功能不全患者新发房颤的危险性降低78％。

高血压是房颤发生的另一个较强的危险因素，研究发现ACEI对高血压合并左室肥厚的患者能够降低房颤的发生率。

L’Allier等[44]对一项关于高血压的大规模临床试验进行回顾性分析，结果发现服用ACEI的患者相比服用钙离子拮抗剂的患者新发房颤的危险性明显降低。

（二）ARB在预防房颤发生中的作用

与来自ACEI对心衰、左室功能障碍和高血压患者的研究结果相似，ARB在类似患者中的应用也证明它对房颤的发生有预防作用。

Maggioni等[45]对缬沙坦治疗心衰研究（Val－HeFT）的回顾性分析表明，在ACEI治疗的基础上加用缬沙坦，新发房颤较安慰组降低35％。

而在CHARM研究[46]中，对症状性心衰患者，坎地沙坦能显著降低新发房颤的发生率（6.5％vs7.9％，p=0.048）。

Wachtell等[47]对LIFE研究进行回顾性分析发现，与阿替洛尔相比，氯沙坦治疗能使高血压合并左室肥厚的患者新发房颤发生率降低33％。

值得关注的是尽管氯沙坦对两组患者的降压效果相似，但新发房颤发生率仍有差异，提示氯沙坦预防新发房颤可能存在血压控制以外的机制。

（三）抑制RAS预防房颤的可能机制

目前ACEI和ARB预防房颤发生的具体机制尚不十分明确。

如前述学者们普遍倾向于认为AngII信号途径参与了心房的结构重构和电重构，ACEI和ARB通过抑制AngII的活性，从而对心房结构重构及电重构有保护作用，预防房颤的发生。

ACEI和ARB可通过几个可能的机制来抑制电重构，包括改善心房扩张程度、不应期的缩短、离子通道功能及通道蛋白表达的改变、交感神经张力的缓解和离子浓度的稳定。

由于RAS参与各种高血压心脏病、充血性心衰、心肌梗死和心肌病的心肌纤维化过程，AngII可直接刺激心肌成纤维细胞的增生，或AngII与AT1结合还可通过提高转化生长因子－β1的合成刺激纤维组织增生，同时醛固酮是心肌纤维化的潜在刺激因子，可能促进心房的纤维化，因此，ACEI和ARB可通过抑制AngII和醛固酮而抑制心房的结构重构[48]。

2000年Nakashima[26]等对犬的试验中发现ARB类药物坎地沙坦和ACEI卡托普利改善了快速心房起搏诱发的心房有效不应期的缩短，首次证实了抑制RAS能够抑制电重构，他们的研究显示坎地沙坦和卡托普利组在相同刺激条件下心房ERP没有明显变化，而对照组的心房ERP明显缩短。

随后人们对ARB及ACEI对房颤的影响进行了进一步深入的研究。

在心衰犬的房颤模型，发现心房局部Ang水平和MAPK表达增加[9]，由于MAPK是Ang对组织结构产生影响的重要介导物质，而心肌局部组织中的Ang主要参与了心肌细胞增生和间质纤维化，因此研究者认为心衰诱发的Ang水平增加和MAPK的激活是导致房颤的结构重构因素，证实了血管紧张素拮抗剂不仅抑制了心房电重构，同时抑制了心房结构重构。

新近研究发现人心房肌细胞的AngⅡ所诱导出的钙超载及电生理改变与已观察到的房颤发作时的相关改变相似，预先使用坎地沙坦能有效阻止AngⅡ所诱导的上述改变[49]。

另外，在非心衰房颤模型中也证实ARB能预防房颤引起的急性ERP缩短和其频率适应性的降低[50]。

目前，ACEI和ARB预防房颤发生的具体机制还不明确，需要更深入的实验研究进行阐明。

目前所证实的RAS抑制剂防治房颤的可能作用机制包括：

①血流动力学上的变化降低房内压、减轻心房肌的牵拉刺激，从而减少对心脏局部RAS的激活[5]；②阻断AngⅡ的促心肌细胞增生和间质纤维化，阻止心房结构重构[51]；③抑制心肌细胞钙超载延长心房ERP阻止心房电重构和收缩功能的重构[51]；④降低间隙连接蛋白（Cx43）的过度表达，消除传导的延缓和局部微折返的形成。

但还应看到基础方面研究处于起步阶段，各家报道结果亦不尽一致，RAS拮抗剂抑制心房重构的细胞及分子水平的改变至今还未能进一步明确。

三、ACE2－Ang（1－7）－Mas轴与房颤的关系

近年来，随着研究的不断深入，有学者提出ACE2－Ang（1－7）－Mas轴可抑制并调节RAS。

Ang（1－7）被认为是RAS的新成员，通过作用于Mas受体，发挥多种心脏保护作用，包括扩张血管，抗纤维化，抑制心脏肥大及抑制纤维化等[52]。

（一）ACE2－Ang（1－7）－Mas轴与AngⅡ的代谢关系

AngⅡ是Ang（1－7）合成的主要来源，在ACE2作用下转化为七肽Ang（1－7），同时作为Ang－（1－7）生成的替代途径，AngI能被ACE水解为Ang－（1－9），进而被ACE2水解为Ang－（1－7），但以前者为主要途径[53]。

研究表明给予ACEI及ARBs能增加血浆Ang－（1－7）的水平，引起后者所介导的心脏保护效应[54]，并且ACEI及ARBs的一些作用能被Ang－（1－7）特异性受体拮抗剂即Mas受体拮抗剂A－779阻断或抑制[55]。

Ang－（1－7）可以特异性激活Mas受体从而发挥抗纤维化、抗增殖、抑制凋亡等功能。

（二）ACE2－Ang（1－7）－Mas轴与心脏重构

在心肌损伤或慢性的心脏负荷增加时，会引起心肌细胞肥大，心室壁变厚。

如房颤时会引起心房内压力增加，诱发心房重塑。

尽管目前有一些针对ACE2－Ang（1－7）－Mas轴的研究使我们认识了ACE2，但关于ACE2对心脏的作用尚有争议。

Crackower等人最早报道了在ACE2敲除的小鼠中左室收缩功能进行性下降对纤维化，左室肥大及平均动脉压并无明显影响[56]，而在Gurley等人发现ACE2的清除增加了AngII诱发高血压压的易感性但并未发现其对心脏结构功能的影响[57]。

而另有研究揭示过表达ACE2会对AngII诱发的高血压及心脏纤维化有保护作用[58]。