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神经生长因子与血管生成的相关性研究进展

．１３８・

中国现代医药杂志２００９年８月第１１卷第８期ＭＭＪＣ，Ａｕｇ２００９．Ｖｏｌ１１，Ｎｏ．８

神经生长因子与血管生成的相关性研究进展

于一凡综述孙晋民审校

神经生长因子ｆ

ｎｅｒｖｅ

ｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ，ＮＧＦ）作为一种传统

意义上的神经营养因子，具有多方面的作用，它能促进中枢及外周神经系统的发育与分化．维持神经系统的正常功能，促进神经维的再生，并对神经元有保护作用。

有两种膜受体介导ＮＧＦ的信号，即高亲和性的ＴｒｋＡ受体。

和低亲和性的ｐ７５受体。

近来研究表明ＮＧＦ还具有促周围再生神经…和非神经组织１２ｔ３１的血管生成作用。

研究发现ＮＧＦ不仅可以通过调节血管内皮细胞生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，

ＶＥＧＦ）的表达间接地促进血管形成１４１，ＮＧＦ还具有直接促进血管形成的作用阁。

１血管生成的机制

血管生成是新血管形成的主要过程。

它在机体胚胎发育中起着重要作用，参与人体正常的生理活动，而且血管生成也是很多病理情况的重要标志．包括糖尿病和癌症．在创伤修复、缺血缺氧、慢性炎症和癌症等情况下，原有微血管内皮细胞经过生芽、迁移、增殖及基质重塑等形成新毛细血管问．血管生成受促血管生成因子和相应受体间的相互作用调节。

在新血管形成过程的不同阶段中均有参与。

２

ＮＧＦ促进血管生成的作用

２．１

ＮＧＦ与血管内皮细胞的相互作用Ｔａｎａｋａ等同研究发

现，大鼠主动脉内皮细胞可产生并释放ＮＧＦ，从而确认血管内皮细胞是ＮＧＦ的又一重要来源。

Ｄｏｌｌｅ７等【｛Ｉ用人类主动脉内皮细胞ｈｕｍａｎ

ａｏｒｔｉｃｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

ｃｅｌｌｓ．ＨＡＥＣｓ）Ｉ羞行全方位迁

移分析．发现ＮＧＦ刺激了ＨＡＥＣｓ的迁移，这和血管内皮生长因子ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｅｔｏｒ，ＶＥＧＦ）．基本成纤维

细胞生长因子（ｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ

ｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ，ｂＦＧｎ的作用相

似。

ＮＧＦ介导的ＨＡＥＣ迁移可被ＮＣ胁ｋＡ受体拮抗剂

Ｋ２５２ａ阻断。

而不被ＶＥＧＦ，Ｆ１ｋ受体拮抗剂ＳＵ一５４１６阻断，说明了ＮＧＦ通过ＴｒｋＡ受体直接激活了ＨＡＥＣ迁移，数据还显示ＨＡＥＣ表达ｐ７５ＮＴＲ。

此外，有研究显示ｍＧＦ促进血管内皮增生，提高了胰岛移植的存活率。

小鼠的毛细血管和大动脉的内皮细胞均可产生ＮＧＦ．并且表达高亲和性受体ＴｒｋＡ。

人类脐静脉内皮细胞也可以表达ＴｒｋＡｍＲＮＡ和ＴｒｋＡ

蛋白１７，１０１。

Ｐａｒｋ等…１发现在人类的脐静脉内皮细胞上ＮＧＦ可

作者单位：

１１０００１辽宁沈阳，中国医科大学七年制临床医学系（于一凡），实验技术中心一部（孙晋民）

以刺激基质金属蛋白酶一２，（ｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一２，

ＭＭＰ一２）的ｍＲＮＡ表达和蛋白分泌。

用合成和内源性的

ＭＭＰ一２抑制剂以及ＭＭＰ一２小干扰ＲＮＡ抑制了ＮＧＦ诱导的侵袭．证明ＮＧＦ诱导ＭＭＰ一２分泌，侵袭，通过ＮＧＦ的受体‘ｒｒｋＡ，磷脂酰肌醇３激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３－ｋｉｎａｓｅ，Ｐ１３Ｋ）的活性来调节，ＮＧＦ可提高ＴｒｋＡ磷酸化，和Ｐ１３Ｋ的活性。

以及Ａｋｔ磷酸化。

ＮＧＦ增加了ＡＰ一２的ＤＮＡ结合活性，这种作用可以被ＴｒｋＡ和Ｐ１３Ｋ的抑制剂所阻止。

ＮＧＦ在插人体内的基质胶上可促进新血管形成，但对于敲除ＭＭＰ一２的小鼠则不能显现出此作用。

数据显示ＮＧＦ刺激内皮细胞生长是通过ＭＭＰ一２的作用而产生的，经Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号途径和ＡＰ－２转录因子，这对于引起血管生成非常重要。

２．２

ＮＧＦ促进缺血组织的血管生成大量实验证明，ＮＧＦ可

以使缺血区域的毛细血管的生成增加，可以减轻缺血症状。

Ｅｍａｎｕｅｌｉ等Ⅲ用酶联免疫吸附试验和免疫组化技术证实了内源性的ＮＧＦ可促进局部缺血组织的血管形成，如肌肉缺血时．ＮＧＦ及其高亲和性受体ｔｒｋＡ表达均上调，若给予外源性的ＮＧＦ．则肢体缺血状况明显改善．毛细血管及小动脉的密度明显增多．肌细胞及血管内皮细胞凋亡减少．肢体血运恢复速度加快，反之，若用特异性的抗体阻断ＮＧＦ，该自发性的

血管生成反应消失．肌细胞凋亡增加。

脑缺血时大鼠纹皮质ｃ—Ｆｏｓ蛋白表达增加．实验ｆ１日表明缺血组各时间段及ＮＧＦ组缺血后再灌注３ｈ和ｌｄ时．在纹皮质的血管及其附近未见到ｃ—Ｆｏｓ阳性反应，ＮＧＦ组缺血后再灌注３ｄ时可见大量ｃ—Ｆｏｓ阳性细胞和阳性纤维围绕纹皮质的血管及其周围。

ＮＧＦ增强了脑缺血后再灌注大鼠纹皮质血管ｃ—Ｆｏｓ蛋白表达，促进新生血管形成，保护缺血神经元。

研究ＮＧＦ对新生鼠缺氧缺血性脑损伤（ｈｙｐｏｘｉｃ

ｉｓｃｈｅｍｉｃ

ｂｒａｉｎｄａｍａｇｅ，ＨＢＤ）神经干细胞巢蛋白及ＶＥＧＦ表达的影响，

周宏等ｆ１３噪用免疫组化法检测ＮＧＦ对新生大鼠ＨＢＤ后不同时间内巢蛋白及ＶＥＧＦ表达的影响。

ＮＧＦ干预组在ＨＢＤ后即刻，大脑皮质、海马处就开始呈现ＶＥＧＦ阳性反应．与缺氧缺血组比较，，ＶＥＧＦ的表达高峰提前，且持续时间长，表达量增加，在即刻、３、１２、２４ｈ，３ｄ差异均有统计学意义（Ｐ（０．０５）。

以上提示腹腔注射外源性神经生长因子后，可以促进血管内皮

生长因子的表达上调，脑毛细血管新生。

可以推测ＮＧＦ上调

ＶＥＧＦ的表达是其对缺氧缺血性脑损伤后神经修复作用的机

制之一。

２．３ＮＧＦ促进肿瘤血管生成ＮＧＦ与肿瘤的侵袭性具有密

万方数据

’旦理代医药杂志２００９年８月第１１卷第８期ＭＭＪＣ，Ａｕｇ

２００９，Ｖｏｌ１１，Ｎｏ．８

切关系．肿瘤血管生成是肿瘤转移发生、发展并最终形成转移瘤的必要条件。

新生成的微血管基底膜不完善．通透性高．不仅为肿瘤组织提供营养．而且为瘤细胞再转移提供了条件。

肿瘤血管生成是一个复杂的过程，包括：

①血管内皮基底膜溶解；（参内皮细胞向肿瘤组织迁移；③内皮细胞沿着迁移路径增生；④内皮细胞管化、分支并形成血管袢；⑤形成新的基底膜。

实验发现［１４ｎ１ＴＧＦ、ＶＥＧＦ在腺样囊性癌（ａｄｅｎｏｉｄ

ｃｙｓｔｉｃ

ｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＡＣＣ）组织中具有较高阳性表达，且在腺样

管状型中的表达率低于实性型，提示ＡＣＣ细胞表达ＮＧＦ．且ＮＧＦ的表达与腺样囊性癌病理类型有关。

ＡＣＣ高表达的ＮＧＦ促进神经纤维周围毛细血管新生。

为肿瘤的生长提供营养物质．具有较强的侵袭性。

Ｍｉｄｄｅｋｅ

ＭＪ”Ｉ等用嗜铬细胞瘤细

胞系ＰＣＩ２进行的体内外研究发现．ＶＥＧＦ的表达及在培养介质巾的积累显著促进内皮细胞增殖．而ＮＧＦ能够提高

ＰＣＩ２细胞内ＶＥＧＦｍＲＮＡ的表达水平和蛋白堆积量．推测

ＮＧＦ可能通过提高ＶＥＧＦ的作用间接促进肿瘤的血管生成。

２．４

ＮＧＦ促进神经组织血管形成ＮＧＦ可以促进再生外周

神经的血管生成｛５１，激光共聚焦扫描发现Ｉ—Ｉ再生坐骨神经血管

内皮细胞中也有ｔｒｋＡ的表达（ＶＥＧＦ与ｔｒｋＡ明显共表达），

ＮＧＦ＋几丁糖组比生理盐水组或几丁糖组ｔｒｋＡ和ＶＥＧＦ的表达显著增加，同时发现ＣＤ３４和ｖＷｆ阳性染色也明显增加。

说明ｔｒｋＡ也参与了外源性ＮＧＦ促再生周围神经中血管（包括毛细血管和较大管径血管）的生成．ＮＧＦ能促进再生坐骨神经内皮细胞表达ＶＥＧＦ。

实验检测显示ＶＥＧＦ与ＣＤ３４共表

达明显而强烈，凡ＣＤ３４表达阳性的，ＶＥＧＦ也表达阳性，ＶＥＧＦ的阳性表达比ＣＤ３４要多。

而且抗ＶＥＧＦ的抗体也能完全抑

制ＣＤ３４的表达，认为ＮＧＦ可能经ｔｒｋＡ—ＶＥＧＦ—ＣＤ３４通路来促进周围神经中毛细血管的生成。

用ＣＤ３４抗体标记再生坐

骨神经新生血管内皮细胞，显示Ｉ”１５０ｎｇ，１００ｎｇＮＧＦ组与生理

盐水组之间有不同结果（尸＜０．０１），说明ＮＧＦ可以显著增加再生坐骨神经微血管体积．促进血管生成．并且存在ＮＧＦ的量效关系。

Ｈａｎｓｅｎ—Ａｌｇｅｎｓｔａｅｄｔ等Ｉ切研究发现ＮＧＦ与ＶＥＧＦ相

互作用是促进神经系统内新血管生成的关键阂素。

２５

ＮＧＦ促进角膜、脉络膜的血管形成神经生长因子对糖

尿病对照组大鼠视网膜形态学上所见的视网膜血管的超微结构改变有着明确的改善作用㈣。

ＹＯＯ等¨９Ｉ应用１．０ｎｇ

ＮＧＦ

诱导小鼠角膜的血管生成，比较Ａｓ４０。

和Ａｓ：

０３对此作用的拮抗程度，结果显示Ａｓ。

Ｏ。

具有拮抗ＮＧＦ诱导的角膜血管再生现象。

研究发现［２０１交感神经切断后，脉络膜上的小静脉及小动脉和视网膜上的毛细血管均明显增加。

外源性的ＮＧＦ可使脉络膜上的血管内皮细胞的迁移增加约５０％、增生增加了约４７％。

Ｓｅｏ等Ⅲ坝０研究了外源性ＮＧＦ与角膜血管形成的作用，并发现ＮＧＦ治疗后的第３ｄ，新生血管的数量、长度和面积均开始逐渐增加，持续至用药后第７ｄ。

进一步对量效关系研究还发现，ＮＧＦ促进角膜血管形成的作用存在明显的剂量依赖性，其最小有效剂量是１．０、１０、】００ｎｇ同样具有促进血管形成的作用，但易导致眼内出血和角膜水肿。

而用ｂＦＧＦ治疗则无眼内出血和角膜水肿等并发症，分析其原因可能ＮＧＦ促

・１３９・

血管形成作用强于ｂＦＧＦ有关。

３问题与展望

随着各项研究的开展．发现ＮＧＦ不仅仅具有促进神经系统发育，维持神经元存活和神经损伤后的修复功能．而且还可促进血管内皮细胞增殖、迁移和表达ＶＥＧＦ，促进血管的形成，改善缺血组织的血供。

作用范围十分广泛，包括角膜，肿瘤，神经组织，缺血组织等，ＮＧＦ均有明显的促进血管生成作用，对于我们认识疾病的本质，寻找适当的治疗办法，给予合理的措施起到了一定的提示和推动作用。

总之．ＮＧＦ可以

通过调节ＶＥＧＦ的表达间接地促进血管形成，还具有直接促

进血管形成的作用，并在实验和一些临床工作中运用此作用进行对比研究及治疗．获得了较为满意的效果．但ＮＧＦ对于血管生成的促进作用．有些机制尚未清楚，仍需进一步深入

研究。

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（收稿：

２００９—０６—０３）

医学论文书写中的有关规定

本刊将实行国家标准ＧＢ３３５８—８２《统计学名词及符号》的有关规定，作者书写统计学符号时注意以下规范：

①样本的算术

平均数用英文小写ｘ，不用大写Ｘ，也不用Ｍｅａｎ或Ｍ；②标准差用英文小写ｓ，不用ＳＤ；③标准误用英文小赢，不用写ＳＥ；④ｆ检验用英文小写；⑤Ｆ检验用英文大写Ｆ；⑥卡方检验用希文小写ｒ；⑦关系数用英文小写ｒ；⑧自由度用希文小写弘；⑨样本数用

英文小写ｎ；⑩概率用英文大写Ｐ。

以上符号ｘ、ｓ、ｔ、Ｆ、ｒ、ｒ、／１，、／１．、Ｐ均为斜体。

计量单位采用国务院１９８４年２月颁布的《中华人民共和国法定计量单位》，并以单位符号表示，计量单位与单位符号按１９９７年中华医学会编辑出版部编辑的《法定计量单位在医学上的应用》一书。

单位符号中表示相除的斜线不能多于一条，后者采用负指数幂的形式表示，如ｍｇ／ｋｇ／ｄ应写成ｍｇ・ｋｇ－１・ｄ一。

在叙述中，应采用法定计量单位数值，不常用的计量单位，在首次出现时，注明新１１３单位的换算系数，如ＩｋＰａ＝７．５ｍｍＨｇ。

万方数据