第二十九章外用膏剂.docx

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第二十九章外用膏剂

第二十九章外用膏剂

⏹第一节概述

⏹第二节软膏剂

⏹第三节膏药

⏹第四节贴膏剂

第一节概述

一.外用膏剂的含义、特点与分类

二.外用膏剂的经皮吸收机理

三.影响经皮吸收的因素

一．外用膏剂的含义、特点与分类

1.含义：

采用适宜的基质与药物制成专供外用的半固体近似固体的一类剂型。

2.分类：

按基质及形态分为：

软膏剂（ointments）

乳膏、油膏、糊剂、眼膏剂

硬膏剂（plasters）

膏药

贴膏剂

橡胶硬膏、巴布剂、贴剂TDS（TTS）transdermaltherapeuticsystems

3.特点

⏹广泛用于皮肤科与外科；

⏹易涂布或粘贴于皮肤、黏膜或创面上，可保护创面、润滑皮肤或起局部治疗作用；

⏹可以透过皮肤和黏膜起全身治疗作用。

二．外用膏剂的经皮吸收

⏹外用膏剂的经皮吸收指其中的药物通过皮肤进入血液的过程。

⏹包括释放、穿透及吸收进入血循环三个阶段。

1.皮肤的构造

1.表皮

可分角质层、透明层、颗粒层、棘层及基底层等。

2.真皮

内有毛细血管、淋巴管、神经、皮脂腺及汗腺等。

3.皮下脂肪组织

2.经皮吸收途径

3.影响透皮吸收的因素

⏹主要影响因素包括药物的理化性质、基质组成、给药部位的特性等：

⏹可用下式说明透皮吸收与因素关系：

（一）皮肤条件

1.皮肤的用药部位。

耳廓后部＞腹股沟＞颅顶盖＞脚背＞前下肢＞足底

2.皮肤破损有利于药物穿透。

吸收速度增大，但刺激性和毒副作用也增加

3.皮肤温度增加有利于药物吸收。

4.皮肤角质层的水合作用能增加药物吸收。

（二）药物性质

⏹既具有一定的油溶性又具有适当水溶性的药物的穿透作用最大。

⏹分配系数愈大，愈有利于吸收，但高度亲油的药物可能聚积在角质层而不被吸收。

⏹分子量愈大，吸收愈慢。

（三）基质组成

1.基质的类型

⏹乳剂型＞吸水性基质＞油脂＞烃类

⏹水溶性基质释放快，但难吸收

2.基质对药物的亲合力

3.基质的pH

⏹离子型药物一般不易透过角质层

⏹非离子型药物有较高的渗透性

4.基质对皮肤的水合作用

（四）附加剂

1.表面活性剂

⏹改变药物的分配系数

⏹增加皮肤的润湿度

⏹改变皮肤屏障的性质

2.穿透促进剂（penetrationenhancers）

二甲基亚砜（DMSO）

氮酮（azone）

某些促进剂（多元醇、挥发油）等

（五）其他因素

1.药物浓度（C）

2.应用面积（A）

3.应用次数（n）

4.接触时间（t）

5.年龄、性别等

第二节软膏剂

一.概述

二.软膏剂常用的基质

三.软膏剂的制备

四.外用凝胶剂

五.眼膏剂

六.软膏剂的质量评价与包装

一.概述

1.软膏剂（ointments）：

将药物及其提取物与适宜的基质混合制成的外用半固体剂型。

2.质量要求：

⏹软膏剂应色泽均匀，质地细腻；

⏹具适当黏稠性，易涂布于皮肤或粘膜，无刺激性；

⏹无酸败、异臭等变质现象；

理想的基质

⏹具有适宜的稠度、粘着性和涂展性，无刺激性。

⏹能与药物的水溶液或油溶液互相混合，并能吸收分泌液。

⏹能作为药物的良好载体，有利于药物的释放和吸收。

不与药物发生配伍禁忌，久贮稳定。

⏹不妨碍皮肤的正常功能与伤口的愈合。

⏹易洗除，不污染衣服。

二.软膏剂的基质

（一）油脂性基质

（二）乳剂型基质（creams）

（三）水溶性基质

（一）油脂性基质

共同特点：

⏹润滑、无刺激性，保护及软化作用比其他基质强；

⏹吸水性差与分泌液不易混合；

⏹对药物的释放、穿透性亦较其他基质小；

⏹油腻性较大，不易洗除，且妨碍皮肤的正常功能。

各类油脂性基质

1.油脂类：

动物油、植物油、氢化植物油

2.类脂类：

羊毛脂、蜂蜡、虫白蜡、鲸蜡

3.烃类：

凡士林、固体石蜡、地蜡、液体石蜡

4.硅酮类

润滑作用好，无刺激，疏水性强

对眼有刺激，不宜用作眼膏基质

（二）乳剂型基质

共同特点：

⏹易于涂布，油腻性小或无，容易清洗；

⏹基质对水和油均有一定的亲合力，可与创面渗出物或分泌物混合，对皮肤正常功能影响小；

⏹药物释放和穿透较其他基质快；

⏹注意遇水不稳定的药物或分泌物较多的皮肤病不宜用此类基质。

乳剂型基质分类

⏹可分为：

W／O型－－冷霜

　　　　　O／W型－－似雪花膏

常用乳化剂有：

1.O/W型乳化剂

（1）一价皂

一价碱或一价有机碱与脂肪酸生成的新生皂

HLB值为15~18

处方

　硬脂酸120g，单硬脂酸甘油酯35g，液体石蜡60g，凡士林10g，羊毛脂50g，三乙醇胺4g，尼泊金乙酯1g，蒸馏水加至1000g。

（2）脂肪醇硫酸酯（钠）类

十二烷基硫酸钠

　HLB值40，常用量0.5-2%，常用高级脂肪醇调节HLB值

处方

　鲸蜡醇250g，白凡士林250g，十二烷基硫酸钠10g，甘油120g，尼泊金乙酯1g，蒸馏水加至1000g。

（3）聚山梨酯（tweens）类

⏹HLB较大，为O/W型乳化剂

⏹对粘膜刺激性小，并能与电解质配合。

⏹能与某些酚类药物作用使乳剂破坏；

⏹与某些防腐剂络合而使之部分失去活性；

⏹处方

⏹白凡士林120g，硬脂酸150g，甘油75g，吐温-8030g，单硬脂酸甘油酯35g，防腐剂适量，蒸馏水加至1000g。

（4）聚氧乙烯醚的衍生物类

1.平平加O：

脂肪醇聚氧乙烯醚类，HLB　16.5

2.乳化剂OP：

烷基酚聚氧乙烯醚类，HLB　14.5

3.柔软剂SG：

硬脂酸聚氧乙烯酯，HLB　10

2.W/O型乳化剂

（1）多价皂

二、三价碱成脂肪酸生成的多价皂

HLB值低于6，较一价皂形成的基质更稳定

处方

　硬脂酸12.5g，单硬脂酸甘油酯17g，蜂蜡5g，地蜡75g，液状石蜡410g，双硬脂酸铝10g，Ca（OH）21g，白凡士林67.7g，尼泊金乙酯1g，蒸馏水加至1000g。

（2）脂肪酸山梨坦类（spans）

脱水山梨醇脂肪酸酯类

HLB值4.3-8.6之间

处方：

　白凡士林400g，硬脂酸180g，倍半油酸山梨醇酯5g，尼泊金乙酯1g，尼泊金甲酯1g，蒸馏水加至1000g

（3）蜂蜡、胆甾醇、硬脂醇等

均为弱W/O型乳化剂

处方：

　蜂蜡30g，硬脂醇30g，胆甾醇30g，白凡士林加至1000g（亲水凡士林）

（三）水溶性基质

共同特点：

⏹能与水性液体混合，吸收组织渗出液；

⏹一般释放药物较快，无油腻性，易涂展和洗涤；

⏹对皮肤和粘膜无刺激性；

⏹润滑作用较差，易失水干涸。

水溶性基质

聚乙二醇（PEG）

⏹分子量300-6000，＜700为液体，＞2000为固体

⏹性质稳定，吸湿性强，易溶于水

⏹PEG3350¡ªPEG400

三．软膏剂的制备

软膏剂的制法可归纳为三种：

研和法

熔合法

乳化法

1.研和法

⏹将药物细粉用等量基质研匀或用适宜液体研磨成糊状，再递加其余基质研匀的方法。

⏹适于基质较软，常温下经过研磨即能与药物均匀混合；主药不宜加热者。

2.熔合法：

⏹将基质先加热熔化，再将药物分次逐渐加入，边加边搅拌，直至冷凝的制备方法。

⏹适于基质熔点不同，在常温下不能均匀混合者；主药可溶于基质；药材须用基质加热浸取其有效成分时。

3.乳化法：

⏹油、水混合方法：

⏹两相同时掺合

⏹分散相加到连续相中

⏹连续相加到分散相中

软膏中药物加入的方法

⏹不溶性药物或药材，须粉碎成最细粉，与其他基质混匀；

⏹可溶于基质的药物，用基质组分溶解；

⏹中药煎剂、流浸膏等浓缩后，再与其他基质混匀；

⏹含共熔组分应先共熔，再与基质混合；

⏹挥发性、易升发的药物等，在基质冷却至40℃左右，再加入。

软膏剂举例

⏹徐长聊软膏

⏹丹皮酚1g，硬脂酸15g，三乙醇胺2g，甘油4g，羊毛脂2g，液体石蜡25ml，蒸馏水加至50ml.

四．凝胶剂

⏹指药物与能形成凝胶的基质制成均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体剂型。

⏹水性凝胶基质

⏹卡波姆（carbomer）、纤维素衍生物、明胶、淀粉、西黄芪胶等。

⏹油性凝胶基质

⏹液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂制成。

五．眼膏剂

⏹指药物与适宜基质制成供眼用的灭菌软膏剂。

⏹均匀、细腻，易涂布于眼部，对眼部无刺激性，无细菌污染，不得检出致病菌

⏹药材直接加入要粉碎成极细粉

六．软膏剂的质量评价

　　软膏剂应色泽均匀，质地细腻，具适当粘稠性，易涂布于皮肤或粘膜上而不融化，但能软化，无不良刺激，无粗糙感。

（一）软膏剂的质量检查

（二）药物释放、穿透与吸收

（一）软膏剂的质量检查

⏹外观性状

⏹药物含量测定

⏹稠度

⏹水值

⏹酸碱度

⏹粒度（<180um）

⏹稳定性

⏹刺激性

质量检查2

3.黏度与稠度

　　具有牛顿流体流动性质的液体可测定其黏度；非牛顿流体可用插度计测定其稠度。

4.水值：

指在规定温度下100g基质能容纳的最大水量（g）。

质量检查3

5、酸碱度

⏹检查方法

⏹取样品加适量溶剂振摇，所得溶液遇酚酞或甲基橙不得变色。

⏹乳剂基质要求

⏹W／O型乳剂基质pH≤8.5

⏹O／W型乳剂基质pH≤8.3

质量检查4

6、稳定性

⏹耐热耐寒试验

⏹分别置于恒温箱（39±1℃）、室温（25±1℃）及冰箱（0±1℃）

⏹离心试验

⏹2500rpm，30min，不分层。

质量检查5

7、刺激性

⏹皮肤测定法

⏹家兔

⏹贴敷试验

⏹手臂或大腿内侧

⏹黏膜测定法

⏹家兔眼黏膜

（二）药物释放、穿透与吸收

1．体外实验法

凝胶扩散法

薄膜扩散法

垂直型扩散池模型如Franz扩散池

封闭型扩散池模型如Valia-Chien扩散池

（六）药物释放、穿透与吸收

2．体内试验法

体液与组织器官中药物含量的分析

生理反应法

组织检查法

3．放射性示踪原子法

第三节膏药

⏹膏药系指药材、食用植物油与红丹或宫粉炼制成膏料，摊涂于裱背材料上，供贴敷于皮肤的外用剂型。

⏹红丹：

又称章丹、铅丹、黄丹、东丹、陶丹，主要成分为Pb3O4，含量在95%以上。

⏹特点

⏹保护、封闭和治疗作用（外、内治）

⏹膏层较厚，作用持久

⏹使用前必须预热

一.基质的原料与处理

⏹植物油

⏹以麻油为好

⏹红丹

⏹应为干燥细粉，过五号筛，防聚成颗粒

⏹药料的处理

二.黑膏药的制法

1.提取药料

2.炼油（关键）

要求：

炼至270-320℃¡°滴水成珠¡±。

注意：

防¡°老¡±、防¡°嫩¡±、防着火。

3.下丹成膏:

要求：

膏不粘手，又稠度适当。

防太嫩、过老。

4.去¡°火毒¡±

5.摊涂药膏

三.黑膏药的质量要求

1.外观乌黑发亮，油润细腻老嫩适宜，摊涂均匀，无红斑，无飞边缺口。

2.贴于皮肤上要有适宜的黏性及不移动位置，对皮肤无刺激性。

3.同种膏药的摊涂量要一致，重量差异不超过５％。

4.在常温下，二年内不变质，不失去黏性。

四.黑膏药举例

⏹狗皮膏

⏹止痛膏

生川乌150g生草乌150g生南星150g

洋金花150g细辛50g松节油15ml

香油250g樟丹120g

第四节贴膏剂

贴膏剂：

指中药提取物或化学药物与适宜基质和基材制成的供皮肤贴敷，可产生局部或全身作用的一类片状外用制剂。

一、橡胶膏剂

二、巴布膏剂

三、贴剂

一、橡胶膏剂

橡胶膏剂：

指药物或药材提取物与橡胶为主的基质混合后，涂布于裱背材料上的外用剂型。

特点：

（1）橡胶膏剂黏着力强，不预热可直接贴于皮肤。

（2）不污染衣物，携带使用方便。

（3）但膏层较薄，药效维持时间较短。

（一）橡胶膏剂的组成

⏹裱背材料

⏹膏料层

⏹膏面覆盖物

（二）橡胶膏剂的基质

1．橡胶

⏹主要基质，具有弹性，低传热性，不透气不透水。

2．增黏剂

⏹多为树脂类，常用松香。

⏹代用品：

甘油松香酯、氢化松香、β－蒎烯材料等

3．软化剂

使生胶软化，增加可塑性，增加胶浆的柔软性和成品的耐寒性，改善胶浆的黏性。

4．填充剂

常用氧化锌、锌钡白（立德粉）

（三）橡胶膏剂的制法

溶剂法制备过程

⏹提取药料

⏹制备胶浆

（1）压胶

（2）浸胶

（3）打膏

⏹涂布膏料

⏹回收溶剂

⏹切割加衬

橡胶膏剂举例

⏹伤湿止痛膏

⏹氧化锌橡皮膏（胶布）

⏹天然橡胶24.0㎏松香27.7㎏氧化锌29.5㎏凡士林10.7㎏液体石蜡1.0㎏汽油77.0㎏

橡胶膏剂质量检查

⏹外观

⏹含膏量

　　按100㎝2的含量计算

⏹黏着强度试验

　　应为8－15㎏以上

⏹耐热性试验（60℃，2h）

⏹耐寒性试验（冰箱中，72h）

二.巴布膏剂

⏹巴布膏剂（cataplasmata）指药材提取物、药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于裱背材料上制得的外用剂型。

⏹特点：

⏹载药量大，尤其适于中药浸膏；

⏹与皮肤生物相容性好，透气、耐汗，无致敏、无刺激；

⏹药物释放性能好；

⏹使用方便，不污染衣物，反复帖敷仍能保持原有黏性。

巴布膏剂的组成

⏹裱背层

⏹防黏层

⏹膏体

⏹黏合剂

⏹保湿剂

⏹填充剂

⏹渗透促进剂

巴布膏剂的制备

巴布剂的质量检查

⏹外观

⏹含膏量

⏹赋形性

⏹黏附性

三、贴剂

⏹指中药提取物或化学药物与适宜高分子材料制成的一种薄片状贴膏剂。

⏹特点

⏹无肝脏首过效应，不受胃排空速率等影响，生物利用度高；

⏹使用方便，无疼痛，可随时撤消或中断治疗；

⏹给药剂量准确，吸收面积固定，血药浓度稳定；

⏹无松香等增黏剂，对皮肤刺激性小；

⏹延长作用时间，减少用药次数。

三、贴剂

（一）贴剂的常用材料

⏹膜聚合物与骨架材料

⏹乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）

⏹稳定无刺激性，生物相容性好，但耐油性较差

⏹可用热塑法或溶剂法制备膜材

⏹聚氯乙烯（PVC）

⏹热塑性材料，稳定性高，机械性能好

⏹制膜时应加30-70%增塑剂

⏹对油性液体相容性强

（一）贴剂的常用材料

⏹膜聚合物与骨架材料

⏹聚丙烯（PP）

⏹结晶度和熔点均高的热塑材料，吸水性差

⏹具有良好的透明性、强度和耐热性

⏹聚乙烯（PE）

⏹优良的耐低温和耐化学腐蚀性能

⏹聚对苯二甲酸乙二酯（PET）

⏹机械性能好，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性差

⏹有较高的熔点和玻璃化温度

（一）贴剂的常用材料

⏹压敏胶

⏹聚异丁烯类压敏胶

⏹无定形线性聚合物，在烃类溶剂中溶解

⏹外观色浅而透明，性能稳定，耐热，耐水

⏹丙烯酸类压敏胶

⏹溶液型：

胶层无色透明，涂布、初黏和剥离良好，但黏合力和耐溶剂性较差

⏹乳剂型：

对热、紫外线稳定，但耐水湿性差

⏹硅橡胶压敏胶

⏹玻璃化程度低，透气透湿，耐高温及低温，化学稳定性好

（二）贴剂的分类与制备

1.膜控释型

制备流程

2.黏胶分散型

制备流程

3.骨架扩散型

制备流程

4.微贮库型

制备流程

产品介绍

（三）贴剂的制备技术

⏹1.膜材的加工方法

⏹涂膜法实验室小量制备

⏹热熔法工业生产

⏹挤出法

⏹管膜法

⏹平膜法

⏹压延法

2.膜材的改性

⏹溶蚀法

⏹用适宜的溶剂浸泡，溶解其中的可溶性成分

⏹加入致孔剂（PEG、PVA）

⏹拉伸法

⏹利用拉伸工艺制备多孔控释膜

⏹核辐射法

⏹利用荷电粒子对一般方法制得的无孔膜材在电子加速器中进行核照射，使在膜上留下敏化轨迹，再在蚀刻溶剂中浸泡，敏化轨迹被选择性的腐蚀，形成膜孔。

3.膜材的复合与成型

⏹涂布和干燥

⏹复合

（四）贴剂的质量检查

⏹外观

⏹黏附性

⏹重量差异

⏹含量均匀度

⏹微生物限度

思考题

⏹外用膏剂包括哪几类？

各有何特点？

⏹软膏剂的质量要求如何？

其基质有几类？

各有何特点？

⏹影响软膏剂药物释放、穿透、吸收的因素有哪些？

⏹软膏剂的制法有哪几种？

各适用于何种情况？

制备时应注意哪些事项？

⏹黑膏药所用植物油为什么要炼制？

炼油过老、过嫩对膏药质量有何影响？

其炼油程度应如何判断？

思考题

⏹橡皮膏的主要基质有哪些？

各有何作用？

⏹透皮贴剂与常规制剂比较有何优点？

⏹透皮贴剂常用材料有哪些？

⏹透皮贴剂按结构分主要有哪几类？