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最新冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则

冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则

冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则

一、前言

随着科学技术的不断发展，各类新型冠状动脉药物洗脱支架产品日益增多。

为了进一步规范该类产品上市前的临床试验，并指导该类产品申请者/生产企业在申请产品注册时临床试验资料的准备，特制订本指导原则。

本指导原则虽然为该类产品的临床试验及申请者/生产企业在申请产品注册时临床试验资料的准备提供了初步指导和建议，但是不会限制医疗器械相关管理部门对该类产品的技术审评、行政审批以及申请者/生产企业对该类产品临床试验资料的准备工作。

随着冠状动脉药物洗脱支架技术以及介入、诊治技术的发展、提高和相关法规政策、标准制定等情况的变化，本指导原则还会不断地完善和修订。

二、适用范围

本指导原则适用于所含药物属化学药物，以金属支架为支架平台的冠状动脉药物洗脱支架的临床试验。

对于其他产品，如支架中含有生物技术成分（如细胞或基因治疗、单克隆抗体等）以及其他生物材料支架平台（如医用高分子材料、生物陶瓷材料和生物复合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架，可参考本指导原则中适用的内容开展临床试验。

三、临床试验基本原则

（一）冠状动脉药物洗脱支架的临床试验应符合国家食品药品监督管理局颁布的《医疗器械临床试验规定》及其他相关法律、法规的规定。

（二）进行上市前临床试验的冠状动脉药物洗脱支架应已经过相对科学的实验室研究和动物实验验证，且研究结果可基本证明产品安全、有效。

四、基本要求

（一）临床试验方案

1．临床试验目的

冠状动脉药物洗脱支架临床试验的目的是评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性。

由于不同的冠状动脉药物洗脱支架，其临床治疗目的可能不同，临床试验中选择的安全性和有效性评价指标也可能不同，因此申请者/生产企业应在临床试验方案中详细说明试验目的，并应有公认的医学文献资料支持。

2．临床试验总体设计

冠状动脉药物洗脱支架产品的临床试验分为探索性试验和确证性试验。

（1）探索性试验

临床试验方案的设计应以保证受试者的安全为目的，强调以科学的严谨性为原则。

冠状动脉药物洗脱支架属于高风险产品，因此应首先进行探索性试验研究，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。

探索性试验应有清晰和明确的研究目标。

虽然探索性试验对有效性的确证有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据，需经过确证性试验证实医疗器械产品的有效性和安全性。

申请者/生产企业在设计临床试验方案前应对是否进行探索性试验做充分论证。

探索性试验适用性示例：

1）申请者/生产企业尚无药物支架批准上市，申报产品为企业首次拟申请上市的药物支架产品，应进行探索性试验。

2）申请者/生产企业已有药物支架批准上市，申报新的药物支架产品上市时：

①产品中药物（包括采用新的衍生物）、涂层（成分、比例等）与已批准产品相比发生改变时，应进行探索性试验。

②支架金属平台材料在中国境内首次应用于药物支架产品，应进行探索性试验。

③支架金属平台材料在中国境内非首次应用于药物支架产品，申请者/生产企业拟申请此类金属平台材料制成的药物支架产品上市时，若生产企业对支架平台原材料的主要性能、支架加工工艺以及终产品主要性能等方面进行了评价（附录I），证明申报产品与中国境内已批准药物支架产品在金属平台原材料的主要性能、加工工艺及终产品性能等方面具有一致性，可考虑不进行探索性试验。

此种情况，建议生产企业在设计临床试验方案前应对是否进行探索性试验做充分论证，并将相关论证资料在申报产品注册或申报临床试验方案备案时一并提交。

设计探索性试验方案时建议注意以下几点：

①探索性试验可为单个或系列试验；

②可在一或两个临床试验单位进行，可不设立对照组；

③受试人群的选择应是适应证目标人群中临床症状简单、耐受能力强、临床操作安全的人群；

④首次应用于人体试验研究的探索性试验的样本量一般不应少于30例，初步观察产品的安全性和可行性；

⑤探索性试验应以安全性评价为主要目的，建议特别关注30天主要心脏不良事件（MajorAdverseCardiacEvent，MACE）和四个月的晚期管腔丢失（LateLoss）；

⑥探索性试验中出现的任何不良事件应如实记录，对于严重不良事件应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。

探索性试验结束后，申请者/生产企业应对数据进行统计分析后进一步设计临床试验方案（确证性试验或重新开展探索性试验）。

（2）确证性试验

经过探索性试验研究后，安全性和可行性得到初步证实的产品可继续进行确证性试验，以进一步证实其安全性和有效性。

确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验，应采用前瞻性的多中心试验。

对于申请者/生产企业已有同类产品批准上市，其主要功能原理已经过医学证实，安全性和有效性基本可以预见的产品应进行确证性试验研究。

确证性试验方案设计应以科学性和安全、有效为基本原则，试验方案设计时建议注意以下几点：

①以申请首次注册上市为目的的确证性试验应是前瞻性、多中心、随机对照临床试验。

对照组应选择中国已经批准上市的同种或同类产品，其主要功能原理必须与受试产品一致，不建议采用历史对照或非平行对照。

该试验应以具有临床意义的主要研究终点为主要评价指标，并根据对照组的该指标循证医学资料做出检验假设并计算样本量;

②以扩大适应证为目的的确证性试验应是前瞻性、多中心、随机对照临床试验，对照组应选择中国已经批准上市的同种或同类产品，其主要功能原理必须与受试产品一致。

该试验应以具有临床意义的主要研究终点为主要评价指标，并根据对照组的该指标循证医学资料做出检验假设并计算样本量。

如没有相同适应证的产品作为对照组，可以采用最接近受试产品的治疗方法作为对照;

③试验组一般应包含申报注册的所有规格产品。

如产品的规格较多，则应选择具有代表性的规格产品进行临床试验，同时应说明选择的原因。

特殊规格产品（表1中网格区域）中高风险组的试验样本量各不应少于30例。

④已上市产品拟增加规格或产品设计改变时，申请者/生产企业应分别对变化情况引入的临床使用风险/受益进行分析，若临床使用受益大于风险，可考虑是否需要进行确证性试验以考察产品的安全性和有效性。

临床试验要求示例见附录II。

3．临床试验评价指标及评价方法

临床试验评价指标是指能反映临床试验中冠状动脉药物洗脱支架安全性和有效性的观察项目。

不同的产品，其临床试验评价指标不同，因此临床试验评价指标的选择应具有医学文献资料支持，并有医学共识。

冠状动脉药物洗脱支架的评价指标一般包括手术成功指标、术后安全性指标、术后有效性指标及同时反映术后安全性和有效性的复合指标。

手术成功指标是用于评价手术完成后达到满意的即刻治疗结果的指标。

由于支架及其输送系统的设计思想旨在保证手术成功，因此该指标是手术期间的一个主要观察指标，它可以作为一个总体目标来观察，也可以分解成具体的项目来观察。

术后安全性指标是用于评价现有医学水平共识下的产品安全性的指标。

冠状动脉药物洗脱支架临床试验的安全性指标包括死亡、心肌梗死和支架内血栓形成等。

安全性指标是临床试验中的强制性观察项目，也是冠状动脉药物洗脱支架批准上市的否决项。

当主要不良心脏事件发生率和并发症明显高于现有指标，应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。

术后有效性指标是植入物的主要观察指标，用于评价冠状动脉药物洗脱支架维持血管持续畅通的能力。

冠状动脉药物洗脱支架作为长期留置人体的永久性植入物，如果没有确实有效的临床意义，就没有上市的必要。

影响有效性的主要因素有支架再狭窄、支架致血栓性和支架结构失效等。

临床试验中有效性指标的选择应依据产品申报上市的理由，即临床意义而定。

有效性评价指标包括靶病变血运重建（TargetLesionRevascularization，TLR）和靶血管血运重建（TargetVesselRevascularization，TVR）等，影像学评价指标中的支架内或节段内晚期管腔丢失（LateLoss）、直径狭窄百分比可作为有效性的替代评价指标。

复合指标是由反映产品安全性和有效性的指标组合而成的综合性指标，如靶病变失败率（TargetLesionFailure，TLF），包括心脏死亡、靶血管心肌梗死以及靶病变血运重建等。

目前，建议以靶病变失败率这一复合指标作为上市前临床试验的主要研究终点。

同时，不建议申请者/生产企业在冠状动脉药物洗脱支架产品的首次注册临床试验中仅采用晚期管腔丢失（LateLoss）作为主要研究终点。

申请者/生产企业应在临床试验方案中解释主要研究终点和次要研究终点确定的理由，并提供相关支持性资料。

临床试验中一般设定一个主要研究终点，当涉及到多个主要研究终点时，应考虑到I类错误（α）消耗。

4．临床试验样本量

临床试验样本量的确定应当符合临床试验的目的和统计学要求并不少于本原则中规定的最低样本量，应以对照组现有的医学文献资料为基础。

样本量的确定与选择的假设检验类型（优效、非劣效、等效性检验）及I、II类错误和具有临床意义的界值（疗效差）有关，同时还应考虑预计排除及临床失访的病例数。

目前，考虑国内医疗器械行业的发展现状，建议冠状动脉药物洗脱支架确证性试验由两个临床试验组成，其中一个临床试验为随机对照试验，另一个临床试验为单组目标值试验。

其中随机对照试验为与对照产品进行的以晚期管腔丢失（LateLoss）为主要研究终点的1:

1的不少于200对的试验，作非劣效性检验；单组目标值试验以靶病变失败率（TLF）为主要研究终点，样本量应不少于800例，其中部分病例可来源于随机对照试验的试验组。

试验总样本量应在具有统计学意义基础上不少于1000例。

5．临床试验随访时间

所有入选病例均应进行随访，取得主要终点指标。

不同产品的临床试验随访时间是不一样的，随访时间的确定应该具有医学文献资料支持，要有医学共识。

冠状动脉药物洗脱支架的临床试验持续时间应以植入物的主要研究终点事件达到稳态的时间为依据。

冠状动脉药物洗脱支架产品的临床试验随访时间一般为五年，注册申报时应至少提供9个月的临床影像学观察数据和12个月的临床随访数据。

申请者/生产企业可在技术审评过程中更新提交的产品临床随访数据资料。

同时，申请者/生产企业应特别关注患者停止抗栓治疗后的不良事件发生情况。

申请者/生产企业应在临床试验方案中说明申请注册产品的临床试验持续时间的确定依据。

产品获准上市后，申请者/生产企业应继续完成全部临床试验。

6．临床试验统计处理方法

（1）目标适应证

建议申请者/生产企业在冠状动脉药物洗脱支架首次注册时首先选择相对简单的适应证。

建议临床试验方案设计的适应证应考虑以下内容：

①病变类型；

②目标人群；

③临床使用的条件；

④产品的应用部位、病变长度以及血管直径的范围；

⑤预期的临床结果。

（2）入选/排除标准

临床试验方案设计中应有明确的入选/排除标准，并严格遵守临床试验方案的入选/排除标准。

在试验开始后连续入选符合入选/排除标准的病例对于数据的科学完整性十分重要。

（3）数据集

数据分析时应考虑数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入分析。

数据的剔除或偏移数据的处理必须有科学依据和详细说明。

临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集（FullAnalysisSet，FAS）、符合方案集（PerProtocolSet，PPS）和安全集（SafetySet，SS），研究方案中应明确各分析集的定义。

全分析集中脱落病例，其主要研究终点的缺失值的填补方法应在方案中予以说明，并进行灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。

主要研究终点指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；对于基线组间均衡性比较和次要终点应在全分析集和符合方案集的基础上进行；安全性指标的分析应基于安全集。

如在临床试验中，每个病人的病变数在大于一个的情况下，对以晚期管腔丢失为主要研究终点进行分析时，需要分别提供以病例数为基础和以病变数为基础的研究结果；在以病例数为基础进行分析时，对于病变数大于一个的受试者，取受试者所有病变的算术平均值进行分析。

（4）统计方法及结果评价

临床试验数据的分析应采用国内外公认的统计方法。

临床试验方案应该明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值（非劣效界值或目标值）等，界值的确定应有依据。

对于主要研究终点，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价。

通过将组间疗效差的95%可信区间与方案中预先指明的具有临床意义的界值进行比较，从而判断受试产品是否满足方案提出的假设。

不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据。

试验组与对照组基线变量间应该是均衡可比的，如果基线变量存在组间差异，应该分析基线不均很可能对结果造成的影响；分析时还必须考虑中心效应，以及可能存在的中心和治疗组别间的交互效应对结果造成的影响。

（二）临床试验实施与管理

1．不良事件的监测及应当采取的措施

临床试验实施过程中出现的任何不良事件应如实记录并判断同器械的关系，分析原因。

对于严重不良事件应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。

无论是预期还是非预期不良事件，都应如实记录和报告。

不良事件应作为结果变量参加临床试验的统计分析。

不良事件建议重点关注严重心脑血管不良事件，更倾向于安全性指标，如死亡、非致死性心肌梗死、学术研究联合会（ARC,AcademicResearchConsortium）定义下的确定的和可能的血栓。

2.临床试验的质量控制

为了全面、公正、客观、真实地评价参与临床试验的每一病人的有效性及安全性，建议在临床试验进行过程中，采用严格的质量控制措施。

（1）随机对照试验部分：

建议采用基于互联网/电话/传真的中央随机系统分配随机号，所有随机号不得二次使用;

（2）单组目标值研究部分：

建议连续入选所有符合入选/排除标准的病人，并采用基于互联网/电话/传真的计算机系统分配病例登记号，所有病例登记号不得二次使用。

上述措施主要为了将所有入组病人的基本信息记录在中央计算机系统内，以备今后对其进行跟踪、核查。

（三）其他应注意的问题

1．建议申请者/生产企业在临床试验前考虑以下问题：

（1）所评价的治疗问题是否是当前临床上需解决的治疗问题；

（2）问题的提出有无充分的实践基础和科学依据；

（3）是否具有明确的临床意义；

（4）拟进行的试验研究在原有的基础上是否有改进与创新；

（5）试验设计是否明确、具体，能否反映试验的主要内容或方法。

2．如冠状动脉药物洗脱支架中所含药物未有中国大陆人群的临床应用史，申请者/生产企业应提供所含药物在中国大陆人群中的安全有效性研究资料和药代动力学研究资料。

3．境外产品如已经完成上市前大规模的临床试验，除应按相关规定提供产品境外的临床资料外，应提供产品在中国境内开展的随机对照试验研究资料；境外产品如未经上市前大规模的临床试验，应参照境内产品的临床试验要求开展研究。

五、上市后临床研究

冠状动脉药物洗脱支架上市前临床试验的目的是评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性，无法适当说明该类产品在真实世界中的应用经验。

为确保该类产品的远期安全性及有效性，申请者/生产企业在取得冠状动脉药物洗脱支架产品上市许可后应进一步开展上市后临床研究，以发现与冠状动脉药物洗脱支架相关的严重的、罕见的不良事件，如晚期及极晚期血栓等。

申请者/生产企业应保证上市后的每件产品具有可追溯性。

应对不少于2000例的使用本产品的患者进行术后至少5年的跟踪随访，该病例不能包括该产品上市前临床研究中的任何病例。

申请者/生产企业应每年形成阶段性质量跟踪报告，对该产品上市后的安全性信息进行评价，并在到期重新注册时提交阶段性质量跟踪报告。

如果出现重大的安全性问题，应按照有关不良反应监测规定及时上报相关部门。

目前，对于已经批准上市的冠状动脉药物洗脱支架产品，申请者/生产企业应按照医疗器械注册证备注栏要求开展上市后临床研究，同时企业也可参照附录III原则开展上市后临床研究。

六、名词解释

1.裸支架：

未被覆膜或无涂层的支架。

2.冠状动脉药物洗脱支架：

用于支撑冠状动脉管腔的可植入管状结构，支架中包含了药理学活性物质（药物），用于降低植入支架后新生内膜增殖引起的再狭窄率。

3.同类产品：

是指目前已有获准中国上市的类似产品，其药物、聚合物、药物释放动力学以及支架平台材料未发生实质性变化的产品。

七、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第276号），2000.1.4

2．《医疗器械注册管理办法》（局令第16号），2004.8.9

3．《医疗器械临床试验规定》（局令第5号），2004.1.17

4.《GuidanceforIndustry:

CoronaryDrug-ElutingStents-NonclinicalandClinicalStudies》，FDA，2008

附录I一致性评价原则

申请者/生产企业已有冠状动脉药物洗脱支架批准上市，申报新的药物支架产品上市时，若生产企业拟不进行探索性试验，应对支架平台原材料的主要性能、支架加工工艺以及终产品主要性能等方面进行评价，以证明申报产品与中国境内已批准药物支架产品在金属平台的原材料性能、加工工艺及终产品性能等方面具有一致性。

1.支架平台原材料主要性能

1.1对于使用国家标准/行业标准或国际标准化组织（ISO）发布的标准中规定的金属材料如ISO5832-1、ISO5832-7，申请者/生产企业应提交文件说明采用原材料与已批准产品是否符合相同标准、相同牌号，并且提供证明性资料（供应商资质、采购合同、质检报告）；

1.2对于使用非国家标准/行业标准或国际标准化组织（ISO）发布的标准中规定的金属材料，生产企业应证明支架平台原材料与已批准产品中平台原材料是否实质性等同。

生产企业应提供原材料的供应商资质、采购合同、质检报告。

原材料主要性能评价项目一般包括化学成分、显微组织（微观组织和相组成、夹杂物含量、晶粒度等）、材料状态、耐腐蚀性能、力学性能等。

2.支架加工工艺。

3.终产品的性能评价。

附录II已上市产品拟增加规格或产品设计改变时临床试验要求示例

1.拟增加产品规格临床试验要求

1.1如新增产品直径和长度在原批准产品范围内，且新增产品为表1中白色区域产品，不需提供新的临床试验资料。

1.2如新增产品直径和长度在原批准产品范围内，且新增产品为表1中网格区域产品，应提供支持新增产品上市的临床试验资料。

临床试验应在两或三个临床试验单位进行，每个试验单位的病例数不应少于5例，可不设立对照组，新增产品中高风险组的试验样本量各不应少于30例。

应提交9个月的晚期管腔丢失（Lateloss）结果和1年的临床随访资料。

1.3如新增产品直径和长度在原批准产品范围外，且新增产品为表1中白色区域产品，应提供支持新增产品上市的临床试验资料。

临床试验应在两或三个临床试验单位进行，每个试验单位的病例数不应少于5例，可不设立对照组，试验样本量不应少于30例。

应提交9个月的晚期管腔丢失（Lateloss）结果和1年的临床随访资料。

1.4如新增产品直径和长度在原批准产品范围外，且新增产品为表1中网格区域产品，应提供支持新增产品上市的临床试验资料。

临床试验应在两或三个临床试验单位进行，每个试验单位的病例数不应少于5例，可不设立对照组，新增产品中高风险组的试验样本量各不应少于30例。

应提交9个月的晚期管腔丢失（Lateloss）结果和1年的临床随访资料。

若生产企业拟将产品规格矩阵同时向最大、最小直径方向拓展时，应对不同直径方向的高风险尺寸产品分别进行临床试验。

1.5如新增产品直径和长度在原批准产品范围外，且新增产品为表1中黑色区域产品，应提供支持新增产品上市的临床试验资料。

临床试验应以临床终点作为主要观察指标，样本量应符合统计学要求。

表1：

冠状动脉药物洗脱支架规格矩阵示例

长度（mm）

直径（mm）

8

15

24

≤30

≤33

≤38

≤40

>40

2.0

2.25

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

2.产品设计改变时临床试验要求

2.1支架平台花纹设计（包括厚度）发生改变

应提供产品在中国境内进行的临床试验资料，该临床试验的样本量不少于200例，以9个月晚期管腔丢失（Lateloss）为主要研究终点，可不设立对照组，同时应提供1年的临床随访资料。

2.2输送系统设计改变

2.2.1如以改善球囊扩张性能为目的

应提供产品在中国境内进行的临床试验资料，该临床试验的样本量不少于200例，以9个月晚期管腔丢失（Lateloss）为主要研究终点，可不设立对照组，同时应提供1年的临床随访资料。

2.2.2其它

如输送系统的设计改变与球囊的扩张性能无关，生产企业应对输送系统设计改变引入的临床使用风险/受益进行分析，提供改变前后产品性能的对比验证资料（与输送系统设计改变相关的性能，改变后性能应优于变化前产品；对于与设计改变非相关的性能，改变前后应至少相当）、动物试验资料和是否需要进一步临床试验的论证资料，必要时，应提供临床试验资料。

3.境外产品临床试验要求

如生产企业已有境外临床试验资料并符合中国对于上述（1、2）变化情况的临床试验要求，提供产品境外临床试验资料；如否，应参照中国对于该类变化情况的临床试验要求提供临床资料。

附录III已批准上市产品的上市后临床研究替代方案

1.申请者/生产企业可依照本指导原则中建议的确证性临床试验要求开展该产品的上市后临床研究工作，并在该产品重新注册前或申请重新注册时提交完整的临床资料。

此种情况下，申请者/生产企业可不再提供医疗器械注册证备注栏中规定的随机对照临床试验资料，但仍需提交不少于2000例的使用本产品患者的术后至少5年的跟踪随访资料。

2.冠状动脉药物洗脱支架上市后确证性临床研究应由随机对照试验和单组试验两部分组成。

随机对照试验为与阳性对照产品进行的以晚期管腔丢失（LateLoss）为主要研究终点的1:

1不少于200对的临床试验，进行非劣效性检验；单组试验以靶病变失败率（TLF）为主要研究终点，样本量应不少于800例，其中部分病例可来源于随机对照试验的试验组。

上市后确证性临床研究的随访时间应不少于2年。

建议的临床随访点包括支架植入后30天、6个月、9个月、1年、2年等，或随访至出现安全性或有效性终点事件为止。

影像学观察数据的获取时间应为术后9个月。

3.申请者/生产企业应参考本指导原则中的相关建议对上市后确证性临床研究进行设计、实施和管理，并保留临床研究过程中的相关文件、数据。

4.对不少于2000例的使用本产品的患者进行术后至少5年的跟踪随访研究中所纳入的病例可来自该产品的上市后确证性临床研究，同时不能包括该产品上市前临床研究中的任何病例。