年产300吨D对羟基苯甘氨酸项目可行性研究报告.docx
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年产300吨D对羟基苯甘氨酸项目可行性研究报告
年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目可行性研究报告
1.总论
2.需求预测
3.产品方案及生产规模4.工艺技术方案5.主要原辅材料消耗及公用系统消耗
6.工程技术方案7.工厂组织和劳动定员8.环境保护
9.消防
10.职业安全卫生11.节能
12.项目实施规划
13.投资估算
14.财务评价
15.可行性研究结论
1
总论
1.1概述
1.1.1项目名称、主办单位及负责人
项目名称:
年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目
主办单位:
++++++制药厂
负责人:
++++++
可行性研究报告编制单位:
安徽省++++++设计研究院
负责人:
++++++
1.1.2项目提出的背景、投资的必要性和经济意义
++++++制药厂是国家大型（类）企业、该厂生产经营化学原料药、化学药制剂、有机中间体等产品。
现公司主导产品为国家一类新药爱普列特原料及其片剂，国家二类新药特非那丁原料及其片剂、颗粒剂，法莫替丁原料及片剂，国家四类新药非洛地平原料及片剂、达那唑原料及胶囊、栓剂、奥美拉唑肠溶片等。
全厂共有有员工1600多人，其中科技人员532人，是一支专业门类齐全、科研成果突出，梯次配备的科技队伍，拥有江苏省重点支持的“企业技术中心”、“博士后工作站”，人才多，产品新是江苏扬州制药厂的最大优势和后劲。
在生化产品开发生产方面，该厂有二十多年抗生素生产历史，链霉素
2
生产生水平曾名列全国第一同时也开发生产过酶工程产品如苹果酸等。
因而有一批生化产品开发和生产的专业技术人员和技术工人配备合理的职工队伍，
D一对羟基苯甘氨酸主要用作半合成β—内酰胺类抗生素药物的侧链化合物，用其生产的主要药品有羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素克拉维酸盐、羟氨苄头孢菌素，羟氨苄唑头孢菌素等。
D—对羟氨苯甘氨酸绝大多数用于合成羟氨苄青霉素（阿莫西林），与传统的青霉素和氨苄青霉素相比，羟氨苄青霉素保持了青霉素对革兰氏阳性菌作用的效果又具有抗革兰氏阴性菌效果好的优点，羟氨苄青霉素稳定性好，不易被胃酸破坏，副作用很小，口服方便效果好，是世界卫生组织的推荐药品，国内外近几年需求增长很快，从而带动了与原料生产相配套的侧链化合物—D—对羟基苯甘氨酸市场的迅速发展。
该厂和++++++大学国家生化中心合作，采用经专家鉴定达到国内领先，国际先进水平（见科学技术成果鉴定证书宁科鉴字[2000]第（016号）的科研成果，即“一菌两酶一步法”新工艺开发成功D—对羟基苯甘氨酸，该工艺与当前国际上先行的“一酶一酸法”（又称“酶+化学水解法”）相比，具有流程短、投资省、成本低、三废少等优点，技术创新内容主要有:
1、基因启动的诱导剂，自主研究选定并以清洁生产方法合成了本菌
3
种的诱导剂，解决了市场上无法采购的难题;
2、复合型絮凝剂收集菌体:
采用复合型絮凝剂收集发酵液菌体，做到细胞不破裂、酶活不降低。
3、产品提纯工艺先进:
采用先进工艺每次去杂处理，保证产品质量达到进口同类产品质量指标和本企业标准（Q/320000NJT01-2000）。
1.2编制依据和原则
1.2.1编制依据
a.++++经济贸易委员会经贸投资+++++号文件关于下达2001年第一批
重点技术改造项目导向性计划的通知。
b.++++++制药厂提供的有关技术资料。
c.++++++制药厂与++++生化工程有限责任公司签定的技术转让合同
书。
1.2.2编制原则
a.遵循实事求是，客观分正、科学分析、论证充分、结论确切的原则;
b.工程方案先进可靠、经济合理;
c.符合国家有关管理部门对建筑、环保、消防、安全、劳动保护等专
项要求;
a.充分利用建设单位现有的技术、装备、场地、设施;
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d.工程经济和财务分析符合国家财政、金融和计划发展委员会的政策
规定。
1.3可行性研究的工作范围分工
1.3.1可行性研究的工作范围
a.拟建新产品的市场预测;
b.产品方案及建设规模的论证;
c.建设条件的论证;
d.原辅材料及供应情况的论证;
e.工艺技术方案和公用设施配套情况;f.环境保护及综合处理意见;
g.项目实施进度建议;
h.工程投资结算及资金筹措;
i.项目经济效益分析评估。
1.3.2可行性研究的分工
a.以上工作由+++++设计院承担完成;b.建设单位提供必要的建设基础资料、市场需求情况的资料，产
品的基本情况及相关资料，协助参与编制工作。
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1.4主要技术经济指标
序号指标名称单位指标备注1生产规模
D-对羟基苯甘氨酸吨/年3002年工作日天3003车间定员人1054主要原材料用量
对羟基苯海因吨/年460
葡萄糖吨/年465
玉米浆吨/年560
磷酸二氢钾吨/年50
6
氯化钠吨/年70
助滤剂吨/年100
活性炭吨/年905公用系统消耗
水吨/天150
电Kwh/天5000
汽吨/天1006能耗指标
水吨/吨150
电Kwh/吨5000
汽吨/吨1007三废排放量
废水吨/年7500
废渣吨/年2108年运输量吨/年2095
其中
（1）运进吨/年1795
（2）运出吨/年300
29建筑面积M1600新建10总投资万元2862其中:
固定资产投资万元2467
铺底流动资金万元395
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序号指标名称单位指标备注11资金来源
自筹万元862
贷款万元200012销售收入万元543913年总成本万元344014年销售利税万元199915年税后利润万元99116财务评价指标16.1静态指标
投资利润率%41.14
投资利税率%55.60
投资回收期（包括建设期）年4.9216.2动态指标
内部收益率（全部投资）%33.53
投资回收期年5.7717盈亏平衡分析
盈亏平衡点%41.13
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2、需求预测
2.1国内外需求量预测
2.1.1产品规格、标准、主要用途。
规格:
医药中间体
类别:
半合成β—内酰胺类抗生素侧链。
质量标准（见表2）
表1质量指标（Q/320000NJTO1-2000）序号项目指标
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1外观白色或类白色结晶粉未2含量（以CHON）?
98.5893
00203比旋光度[α]156—161D
2—4硫酸盐（以SO计）,%?
0.034
—5氯化物（以C1计）,%?
0.03
6重金属（以pb计）mg/kg?
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7烘灼残渣，%?
0.5
8干燥失重，%?
0.3
9溶液色泽，A?
0.1
主要用途:
D—对羟基苯甘氨酸主要用作半合成青β—内酰胺抗生素类药物的侧链化合物，用其生产的主要药品有羟氨苄青霉素（阿莫西林），羟氨苄青霉素克拉维酸盐、羟氨苄头孢菌素、羟氨苄唑头孢菌素，其中以羟氨苄青霉素及其克拉维酸盐复合制剂需要的D—对羟基苯甘氨酸量最大。
2.1.2国内外该产品的研制情况和发展趋势
羟氨苄青霉素及其克拉维酸盐复合制剂以其稳定性好，副作用小，抗菌效果好、口服方便被世界卫生组织列为推荐药品，其产量在最近几年世界范围内有了较大幅度的增长。
1999年全世界阿莫西林原料药产量为
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5659吨，预计到2005年将达11000吨，年均增长6%，99年仅阿莫西林销售额就占世界青霉素类抗生素销售额的50%，由此可见阿莫西林的市场依然处在成长成熟期。
在我国阿莫西林最近几年发展也很快，具体见表2:
表2我国七大阿莫西林原料生产厂产量增长情况
97年98年99年2000年1-9月产量（吨）40042111581350
表2所取数据来自源于中国医药工业公司发布的信息，产量为国内七大国有阿莫西林生产厂家统计结果，而国内最大的阿莫西林生产厂——联邦制药集团和其他一些规模较小的制药厂产量未列入其中，综合各种情况2000年国内阿莫西林产量为2500吨左右，生产每吨阿莫西林需消耗约0.6吨D,对羟基苯甘氨酸，则2000年国内D—对羟基苯甘氨酸市场容量在1500吨左右。
国内D—对羟基苯甘氨酸主要生产厂家均采用“化学合成拆分法”工艺生产，如上海徐行化工厂、浙江东阳横店有机化工厂、石家庄制药股份有限公司等，产量均不大，另有相当一些厂家从国外进口D—对羟基苯甘氨酸进一步加工后供国内各阿莫西林原料生产厂。
由于化学法生产成本高、质量差、目前已无法与进口产品相抗衡，国内各阿莫西林原料生产厂
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目前所用D—对羟基苯甘氨酸大多来自进口。
2000年我国青霉素原料产量已占世界产量的三分之一以上，美国等许多发达国家已停止生产青霉素原料，转而从发展中国家进口廉价的青霉素原料，加工制成6—APA和7-ADCA，再深加工成半合成青霉素等各种制剂，使产品附加值大幅度提高，从而获取高额利润，同时又解决了在国内生产青霉素的环境污染问题。
最近几年我国青霉素原料产量连年增长，由于主要直接用于制成青霉素制剂和供出品，因此青霉素原料价格长期在低位徘徊，各大生产厂家经常爆发价格大战，羟氨苄青霉素（阿莫西林）虽然增幅很快，但由于与之相配套的侧链——D—对羟基苯甘氨酸主要依靠进口，因而所消耗的青霉素原料只占总产量的很少部份，如果国内D—对羟基苯甘氨酸生产水平提高则能够带动我国抗生素市场的大幅发展。
2.1.3国家主管部门对产品的发展规划
由于每年我国都以相当的外汇进口D—对羟基苯甘氨酸满足国内需求，因此从六五~九五D—对羟基苯甘氨酸工业化生产均被列为国家攻关项目，国家经贸委发布的医药工业1999-2001年的投资重点，也提及了药品生产紧缺的重要中间体6-APA、7-ACA、7-ADCA、GCLE、对羟基苯甘氨酸、头孢侧链、皂素双烯等。
2000年国家医药监督局也发布信息:
目前，我国
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医药生产技术产业化目标中就有重点支持重要医药中间体的产业化包括6—APA、7—ACA、7—ADCA、GCLE，对羟基苯甘氨酸、头孢侧链等。
2.1.4产品的销售预测
该厂研制的D—对羟基苯甘氨酸，成本低，产品质量好，在国内居于领先地位，且设计产量300T/a，相对国内2000年1500T/a的需求量且仍在高速增长的市场应不算大，在达产后经过不断的工艺优化成本仍将进一步下降则可进一步出口创汇，获得更大的市场份额。
2.2产品价格的确定
目前国内市场D—对羟基苯甘氨酸市场价格在15.5万元左右，因而定价13.8万元/T。
3（产品方案及生产规模
3.1产品方案及生产规模
序号项目名称代表产品规格年生产能力
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1D-对羟基苯甘氨酸D-对羟基苯甘氨酸中间体300吨3.2产品方案及生产规模选择的说明
本项目建设规模主要是根据++++++制药厂自身经济实力和对市场的反复调研和预测后所选择的合理规模。
考虑到其他厂家同类产品的竞争，选择D-对羟基苯甘氨酸的建设规模为300吨,年，该生产规模低于市场需求。
有利于降低市场风险性和投资风险性，便于项目的实施。
3.3产品包装
D-对羟基苯甘氨酸中间体用聚乙烯塑料袋双层包装、25公斤/袋、置于纸板桶内进行包装
3.4工作制度
年工作日:
300天
每日工作班次:
发酵3班,天
其它岗位2班,天
工作时间:
8小时,班
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4.工艺技术方案
4.1设计原则
（1）本项目是高新技术项目，以高起点，高技术含量为主要特征，工艺设备选型要成熟、可靠、先进。
（2）工艺布局力求合理、运输方便、路线短捷。
室内水、电、汽管道敷设严格遵循各种规范要求，力争使企业的生产硬件超过国内同类企业水平。
（3）遵循国家环保、劳动安全、消防、节能等方面的有关规定。
4.2工艺技术方案
4.2.1工艺技术方案选择
本品目前生产方法主要有:
（1）化学合成拆分法
通过对甲氧基苯甲醛一氰化钠法、Strecker氨基酸合成法、乙醛酸—
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尿素—苯酚法、对羟基扁桃酸氨解法、乙醛酸—铵盐藕合法得到DL—对羟基苯甘氨酸，再经过化学拆分或诱导结晶法得到D—对羟基苯甘氨酸，L—对羟基苯甘氨酸经消旋后反复拆分。
由于在非手性环境中，右旋体和左旋体的物理性质相同，所以拆分难度大，工艺过程长，收率低，利用一般方法很难把它分开，采用这类方法得到产品，工艺过程长、三废严重、收率低，光学纯度、澄清度等质量指标较差，国外已淘汰，目前国内绝大多数采用该数生产，且产量较低。
（2）一酶一酸两步法:
对羟基苯海因酶IN-氨甲酰对羟基苯甘氨酸
（DL-HPH）（NCA-D-HPG）
O0CNaNOHCL2
D-对羟基苯甘氨酸（D-HPG）
酶I:
海因水解酶
本法利用海因水解酶将对羟基苯海因直接水解成中间产物N—氨甲酰基—对羟基苯甘氨酸，冷至0?
，再用亚硝酸将中间产物化学水解提取得到成品。
本法经生物转化将对羟基苯海因水解得D型中间产物，但由于需用亚硝酸水解，因此生产成本较高，且亚硝酸对生产环境，产品质量都有
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一定影响。
本法为目前世界上流行的生产方法。
（3）一菌两酶一步法:
对羟基苯海因酶IN-氨甲酰对羟基苯甘氨酸
（DL-HPH）（NCA-D-HPG）
酶II
D-对羟基苯甘氨酸（D-HPG）
酶I:
海因水解酶
酶II:
氨甲酰基水解酶
本法利用一个菌种产生的海因水解酶、氨甲酰基水解酶将对羟基苯海因一步水解后提取得到产品。
这种生产工艺为++++++大学国家生化研究中心九五攻关科研成果，目前在国际上居于领先地位，该厂即采用这种工艺生产，D—对羟基甘氨酸，工艺流程短、废水少、成本低，所得产品光学纯度、澄清度等质量指标明显优于其他方法生产的产品，用于生产阿莫西林等产品收率高、质量好。
各种生产工艺的优劣情况比较见表3
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表3D—对羟基苯甘氨酸生产工艺的比较
生产工艺技术化学合成拆分法一酶一酸两步法一菌两酶一步法经济指标收率<60%，综合收率70%，综合成收率75%综合成10万元
成本高于14万元12万元/吨/吨
/吨
优缺点工艺成熟，但工工艺成熟，酶转化酶转化二步得到产品，
艺流程长，操作产物需用亚硝酸化流程短、操作简单，成
复杂，三废污染学水解，流程长，本较低。
严重，成本高成本较高
发展趋势早期生产工艺、目前国际上流行的国际上研究热点目前
国外已淘汰，国工艺方法最先进的生产工艺
内多采用此法
4.2.2工艺流程
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D—对羟基苯甘氨酸生产工艺流程
斜面培养
摇瓶培养
一级种子培养
二级种子培养
发酵培养
絮凝菌体絮凝剂
菌体
菌体
对羟基苯海因酶转化反应
机械过滤除菌体
反应液脱色
真空浓缩
冷却结晶
离心分离母液去浓缩
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干燥
D-对羟基苯甘氨酸成品4.3设备选型
4.3.1物料计算
a（计算依据
年产量按300T,年、年工作日为300天
每天二班，部分岗位三班制、一班制
b（总收率计算:
生物发酵部分，以2只30T发酵罐作发酵，发酵周期24hr，菌泥产量5%，另16只30T罐作转化，转化周期3天，底物浓度20g/L,底物转化率100%，产物产率90%,提取精制收率以75%计。
（a）生物发酵、酶转化生产部分:
（1）每天放1罐发酵罐，放罐体积25T，得菌泥1.25T
（2）每天配转化罐4只，每只转化罐25T，加底物20g/L，菌泥1.25T/4=312.5kg。
（3）每天放转化罐4只，得转化液100T。
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其中D—对羟基苯甘氨酸合量为20××0.9=15.6g/L
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（b）提取精制部分:
每天板框过滤量发酵液25T，转化液100T。
脱色量100T，浓缩100T?
7.5T结晶，干燥得成品1170Kg4.3.2主要设备选型
表4年产300TD—对羟基苯甘氨砼装置所需主要设备
单价
序号设备名称规格型号数量总价材质名称
万元
1回转式恒温调速摇瓶柜HYG-II41.87.2菌
种2水平式超净工作台TH-4202
部3全自动高压蒸汽灭菌锅TH-35602
分4中试型冻干机GenestsTMS2118
5冷冻离心机PR-7000M11Cr18Ni9Ti6一级种子罐500L21Cr18Ni9Ti
37二级种子罐3M21Cr18Ni9Ti
38发酵罐30M2
39转化罐30M121Cr18Ni9Ti10空压机除菌系统11制氮机1
312板框过滤机60M12
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313脱色釜50M21Cr18Ni9Ti14真空浓缩罐5T/hr21Cr18Ni9Ti
315结晶釜10M11Cr18Ni9Ti16离心机SS-10041Cr18Ni9Ti17真空转鼓干燥球41Cr18Ni9Ti18高速台式通用型离心机Centra-Gp8219HPLCWaters120紫外分光光度计751GD24.4车间布置
发酵部门利用原土霉素车间部分资产改造、新建部分设施达到生产能力。
新建酶转化及后处理车间共二层，按工艺流程，酶反应罐采用立体布置由二层加料，一层下料。
后处理工段主要在一层布置，化验设置在二层，并设电梯一部，楼梯一个。
4.5化验设施
本项目成品和原辅材料质量由厂中心化验室负责分析检验，厂部中心化验室技术力量较为雄厚，化验条件较好，现配备有较为完善和先进的理化分析和仪器分析等诸多设备，完全可承担本项目原辅材料和成品的多项指标的检测任务。
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由于本项目工艺流程长需不断对生产过程中的中间体进行检测，根据
2生产实际需要，车间化验室共建有约120m，需配备主要仪器如下:
高效液相谱仪WATERS一台
电子分析天平一台
751GD紫外分光光度计一台
电子显微镜一台
无菌操作台一台
旋光仪一台
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5.主要原辅材料及公用系统消耗
主要原辅料及包装材料消耗量51
序号名称规格单位年消耗量备注1对羟基苯海因>98.5%T4602葡萄糖食用T4653玉米浆T5604磷酸二氢钾工业T50
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5氯化钠工业T706活性炭工业T907纯水T60005.2物料供应
5.2.1主要原辅材料供应情况
序年用量
名称规格供应来源供货可靠性运输方式号（T）
1对羟基苯海因>98.5%460江苏、河北可靠汽车2葡萄糖食用465上海可靠汽车3王米浆560河北可靠汽车5.2.2物料供应说明
++++++制药厂是一家有20多年发酵生产历史的老厂，其发酵所用的培养基均有固定的供货渠道，且质量稳定，另这一项目提取精制所耗用原材料很少，且都为常用原料。
5.3公用系统消耗
消耗量序号系统名称规格单位
小时最大日消耗量1供电380v/220v50HzKWh50002蒸汽<0.8MpaT100
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3供水0.25MPaT1505.4外部配套条件落实情况
（1）供电
项目正常生产时日需电力5000KWh，由城市电网供应。
（2）供汽
该项目正常生产需供汽100T,日，目前厂内蒸汽余量能满足要求。
（3）供水
目前公司供水能力和排水管网能力均较好，可满足本项目的生产需要。
综上所述，本项目所需的供水、供电、供汽等条件基本落实。
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6.工程技术方案
6.1建设条件和地址选择
6.1.1公司地理位置
++++++制药厂位于古城扬州市南郊，南面约10公里处为长江，与镇江隔江相望，西临古运河，东距京杭大运河5公里，南与宁扬一级公路328国道相通，水陆交通十分便利，厂区占地14万平方米，建筑面积现有8万平方米，厂区南侧毗邻崔庄村，有十分充足的发展余地。
6.1.2公司地址自然条件
2雪荷载4.5Mpa/m
2风荷载5.5Mpa,m
冻结线11cm
2地耐力10,12T,m
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地下水位08—1.3m
年均气温14.9?
最高气温39.1?
最低气温,17.7?
地震强度按7度区设防
6.1.3交通运输条件
++++++制药厂的地理位置使其水陆交通运输十分便利，其主要运输方式为公路。
长江航运为辅，目前公司里有运输队，运输能力较强。
6.1.4公用工程基础设施情况
a.供水
厂区现有二条供水水源，第三水厂供水水管直径DN100和DN150，第四水厂供水管直径DN150，厂区内另建600立方米贮水池一座，可调节峰谷用水矛盾。
目前，全厂用水量为20万吨,月，供水能力较为富余。
b.排水:
目前该厂区已基本实现清污水分流，清水部分可直接排入厂外河区或市政排水管网，污水部分可用厂污水管网排入厂污水站处理，经处理合格再排出厂外，目前该厂已建有500吨/天污水处理站。
c.供汽
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该厂现有锅炉20吨,小时两台。
全厂正常生产时能满足供汽，汽源充足，无须再增加锅炉。
d.供电
目前全厂共有变压器七台共计4550KW，另建有3000KW和1500KW汽轮发电机各一座热电站，可基本满足现有生产用电的要求，新建项目新增用电负荷，需要实施电增容
e.供冷
需新增加一台溴化锂制冷机组150万Kwh/h,完全能满足该项目工艺生产的冷量需求。
e.压缩空气
3需新增加二台螺杆式空压机组，40Nm/min2台及配套的空气处理系统。
f.纯水
新增纯水制备设备一套6T/h。
纯水设备一览表
6.1.5纯水设备一览表
序
名称规格数量产地号
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1不锈钢源水箱5T2只上大不锈钢水箱公司
配液位控制装置
及水位计
2不锈钢源水箱DZ65-40-160/3.2台广东新粤华泵业公司
0
3Q=20m/h
H=27m
K=3.0KW
3絮凝剂加药机HBC-41套淄博汇邦公司
计量泵PO531台美国米顿罗公司
药箱100L1台淄博汇邦公司4多介质过滤器HBD-201只淄博汇邦公司
碳钢衬塑外壳φ1400×25001套淄博汇邦公司
滤料配套1套潍坊石英滤料厂
管道及阀门配套1套淄博汇邦公司5活性炭过滤器HBH-201只淄博汇邦公司
碳钢补塑外壳φ1400×25001套淄博汇邦公司
果壳活性炭配套1套济宁活性炭厂
30
管道及阀门配套1套淄博汇邦公司6精密过滤器HBJ-151只淄博汇邦公司
不锈钢外壳φ300×12009支淄博汇邦公司
滤芯40”5μs
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