如何使临床研究更符合论理要求.docx
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如何使临床研究更符合论理要求
如何判断临床研究符合伦理要求?
EzekielJ.Emanuel,DavidWendler,ChristineGrady
（JAMA,283（20）:
2701-2711,2000）
很多人相信知情同意使得临床研究具备了伦理性。
但是知情同意不能必然的也不能充分的证明临床研究是否具备伦理性。
基于哲学核心准则,宣言以及其他涉及人的研究的相关文献,我们提出了七条要求,系统的阐述了一个用来评价研究论理性的连贯的框架。
七条要求如下:
（1）价值-研究必须保证促进健康状况或提升认知水平;
（2）科学性合理性-研究必须依从严谨的方法学要求;（3）公正的选择研究对象-保证实验点社团和个人的选择标准具备科学性,排除缺陷和特权,公平处理潜在的和风险/收益的分配;（4）合理的风险/收益比例-结合临床研究实际情况和研究条款将风险程度降为最低,提升潜在的收益程度,参与者个人潜在收益和获得的认知必须超过其承受的风险;（5）独立评审-研究的评审,通过,修订,或终止必须由不受外界影响的独立个体进行评审;（6）知情同意-个人必须了解认识研究的内容,并自愿决定是否同意参加研究;（7）尊重参与者-参与者有自我保护的权利,退出参与的权利,研究过程必须保证其身心状态的健康。
遵守全部七条要求是保证临床研究符合伦理要求的必备和充分条件。
这些要求可以与临床研究所处的卫生,经济,文化,以及技术要求相适应协调,并可在全球范围内实施。
如何使牵涉到人的研究更具伦理性?
大多数美国研究人员、生物伦理学家、学术评审组（IRB）成员认为“知情同意”是最正确的答案。
这也反映了当前研究中涉及伦理的占主导地位的指导方针和美国生物伦理学家目前的困惑[1-4]。
尽管大多数（但不是全部的）研究都采取了知情同意措施,但是对于伦理临床研究而言这还远远不够[5-8]。
事实上,目前关于临床研究中伦理问题最激烈的争论越来越多的集中于诸如发展中国家的临床研究[9-13],安慰剂的使用[14-16],第一阶段的研究[17-19],社团的保护[20-24],牵涉到儿童的研究[25-29]等关于实验对象选择是否具备伦理性,是否具有合理的风险/收益比例,以及研究能否为社会带来价值等问题,而不是关于知情同意的问题。
由于获得知情同意并不能充分保证研究具备伦理性,因此必须建立一个评价临床研究的系统连贯的框架,用来综合考虑研究所涉及的所有相关的伦理问题。
本文我们综合了涉及到人的研究的伦理学传统的准则、宣言、和相关文献资料,归纳了七条伦理学要求以构建这样一个框架。
希望我们构建的框架有助于伦理学研究并指导调查人员、IRB成员、资助者和其他人员对临床实验进行评价。
七个论理学要求
越来越多的临床研究的目的关注于促进健康的普遍意义上的认知,以及越来越提倡人性化[30,31];人们参与研究也是为了寻求这些知识[32]。
如果为了帮助其他人,而将某些人置于危险之中,那么临床研究在某种意义上可被视为非法利用了人类[33,34]。
临床研究的伦理要求旨在将非法利用的程度降为最低,保证研究对象在对社会做出贡献时不是被利用,而是能获得尊重[30]。
表1以人为对象的生物医学研究研究对象选择的伦理方针指南*
方针指南
出处
出版及修正年限
基本原则
纽伦堡法典[35]
国际纽伦堡军事法庭
1947年
赫尔辛基宣言[36]
世界卫生协会
1964年,1975年,1983年,1989年,1996年
贝尔蒙多报告[37]
生物医学和行为研究人类保护国际委员会
1979年
涉及人类为研究对象的生物医学研究了国际伦理方针指南[38]
国际医学组织委员会联合世界卫生组织
1982年提出;1993年修正
其他原则
45CFR46,常规条例[8]
美国卫生和人类服务部门（DHHS）以及其他美国联邦机构
1981年制定DHHS方针指南;
1991年制定常规条例
实验和药物动力学最佳临床实践方针指南[42]
世界卫生组织
1995年
最佳临床实践:
统一方针指南[44]
人体药物动力学应用一致性技术要求国际会议
1996年
人权和生物医学协定[43]
欧洲委员会
1997年
欧洲伦理委员会方针指南和建议[45]
最佳临床实践欧洲论坛
1997年
医学研究委员会临床实验最佳实践方针指南[46]
英联邦,医学研究委员会
1998年
涉及乌干达受众的卫生研究方针指南[47]
乌干达国家科学技术委员会
1998年
涉及人类的研究的伦理指南[48]
加拿大,三委员会联合工作组
1998年
涉及人类的研究的伦理指南国际宣言[49]
澳大利亚,国家卫生和医学研究委员会
1999年
*CRF:
联邦规章法典。
更多国际研究对象伦理学方针指南可从Brody[39]和Fluss[40]获得。
美国方针指南更多的相关内容总结可从Sugarman等人处获得[41]。
过去的50年中,用于指导临床研究的伦理方针主要是纽伦堡法典[35]、赫尔辛基宣言[36]、贝尔蒙报告[37],以人为对象的生物医学研究的国际伦理指南[38],以及其他类似的文献记载准则。
（见表1）但是许多准则是在特定的条件下为避免负面新闻而制定的[50,51]。
这些方针指南针对负面的舆论,从而关注了某些特定的伦理要求而忽略了其他一些要求。
举例来说,纽伦堡法典[35]在谴责纳粹的暴行上是正确的,并制定了合理的风险/收益比例,但是法典没有涉及公平的选择实验对象或者设立独立的评审机构等方面。
赫尔辛基宣言[36]弥补了纽伦堡法典的不足之处,尤其关注了医生对病人进行的研究,制定了合理的风险/收益比例,并设立了独立评审。
赫尔辛基宣言还着重提出了治疗和非治疗性质研究的差别,这是其他文献记载准则中所忽视的[30,52]。
贝尔蒙报告[37]意在为特定的规则条款和针对美国发生的研究丑闻如:
Tuskegee[53]和Willowbrook[54,55]丑闻的规程的制定提供广泛的原理。
它关注于知情同意、合理风险/收益比例、保证脆弱人群不暴露于危险性研究之中。
国际医学组织委员会（CIOMS）方针指南[38]尝试参照赫尔辛基宣言中”在发展中国家…大范围的疫苗和药物实验（节选）”章节。
CIOMS方针指南认为其他文献记载的准则中已经涉及了风险/收益比例,因此没有将其单列出来。
CIOMS方针指南还包括了对研究伤害做出补偿的章节,这在其他文献中是没有的。
人类辐射试验顾问组要对掩饰辐射试验所负责,因为杜绝欺骗是所制定的六条伦理学标准和规则中的一条。
其他文献并没有关于伤害补偿的描述[56]。
人类辐射试验顾问组宣称它的伦理学规则是一般性的,但是它的报告中却出现了基于特定环境下的选择[56]。
除极个别情况外,现有的各种不同的方针指南包含了几乎所有的情况[5,19,30,51,52,57,58]。
由于没有全球性的伦理学条约可使用,调查人员,IRB成员,资助者以及其他相关人员缺乏一致的方针来判断特定的临床研究协议是否符合伦理要求。
表2给出了七条伦理学要求,组成了评价研究论理性的连贯的框架。
各个要求以时间先后按照研究的概念,阐述和解释的顺序列出。
旨在指导各个临床协议的伦理研究的发展,实施,以及评审。
这七条要求试图阐明针对临床研究特定的论理标准,综合归纳诸如智力,诚实,和责任等基本伦理义务。
传统的伦理方针指南中没有一个能够全面包括这七条要求,这些要求系统的论述了所有文献中基础哲学所包含的最基本的保护性规则[30]。
这七条要求并不局限于某个事故,丑闻或者针对处于第一阶段实验研究人员的操作过程;根据当地特定的文化,卫生状况,以及经济情况进行调整后这些要求具备全球性和普遍性。
尽管这七条要求的实施结果可能有好有坏,但是它们能够系统性的描述远比行动更为重要,且在概念上具有优先权。
毕竟我们需要确定通过什么来加强研究的伦理性。
价值
一个具备伦理要求的临床研究必须是有价值的,也就是说所实施的诊断或治疗干预措施能够促进人们的身心健康。
这是进行某项干预的最基本的伦理学,病理生理学以及流行病学研究要求。
它能够检验某个假设是否能给人类生物系统的机构和功能带来重要认知,无论认知有无直接的实践结果[4,30]。
不具备社会或科研价值的研究例子包括临床研究结果不具备广泛性,假设没有意义,或所证明的结果存在本质性的或完全的重复[4]。
此外,如果研究结果无法传播或干预措施无法在实际情况下运行,那么即使研究是有效的,它也是没有价值的[12,13,38,59]。
只要社会获得了认知,无论是正面的还是负面的,将临床研究中人类暴露于危险的情况应该是合法的。
因此临床研究的评价不应基于或仅看其是否在杂志上刊出,而应该保证研究结果可被传播利用。
有两个基本的原因可以解释社会,科研或临床价值为什么被列为伦理要求:
合理使用有限资源和避免滥用[4]。
研究资源是有限的。
即使研究主要自主机构可以负担起全部参与者参与临床研究,但这也分散了其他社会工作的资源。
除了不浪费资源外,研究人员不能只将人暴露于潜在的危害下而不使其享受社会或科研的利益[4,30,35,38]。
比较不同临床研究之间的相对价值是可行的。
在特定的调查条件下,科学认知的言论,以及干预实施的可行性具备更高的价值时,临床研究很有可能对人类的身心健康产生更大的促进作用。
比较相对价值是在有限的资金面临众多可选择的研究意向时决定资金使用优先权的必备条件[60]。
同时相对价值在考虑研究涉及有限的科研资源,如有限的生物材料,或用于观察人类免疫缺陷病毒停止复制的长期实验所需的观察样本量较少时也十分必要。
科学性合理性
伦理要求研究必须依从严谨的方法学[4]。
即便是寻求社会价值的研究也存在设计或执行的不合理以及产生不科学的或者无效的结果[61]。
CIOMS方针指南中简明指出:
”不科学的研究就其本身来说是不人道的,因为它可能将研究的对象-人类无目的的暴露于危险或者不便之中。
”[38]
研究方法必须有效且具备实践可行性以确保临床研究符合伦理要求:
研究必须有明确的科学的目的;研究设计遵循公认的原理,方法和可信的实践;具有科研能力鉴定目标;提供合理的数据资料分析计划[4]。
此外,研究必须遵照决意实施。
研究采用有偏倚的样本,问题,或统计评价方法导致效用降低,忽视关键结果或无法招募足够的参与者将无法带来有效的科学认知,这都是不符合伦理要求的[4,30,62]。
举例来说,对象过少时研究是无效的,因为该研究只有与其他待计划和待进行的研究结合进行回顾分析才有意义,而某项研究的伦理意义不能依靠于另一项还未完成的研究。
如果研究以敷衍或不正确的态度进行,即使它的方法是有效的,研究也无意义。
不负责任草草的研究所产生的无法解释的数据资料不仅仅是时间和资源的浪费,更是不人道的。
表2评价临床实验是否符合伦理学标准的七条要求
要求
解释
评价伦理价值
评价所需专业知识
社会或科学价值
治疗,干预或原理能够改善受众的身心健康或提升认知
珍贵的资源,
不滥用
科学知识;社会优先权的公民认知
科学性和合理性
采用普遍认可的科学原理和方法,包括统计技巧,以产生可信有效的数据
珍贵的资源,
不滥用
科学和统计学知识;现状和人口学知识有助于顺利实施
公正选择研究对象
公正的选择受试者,保证被忽视和脆弱人群免受危险性研究伤害,保证富人和社会权力高的人群无法从研究中非法获益
公正
科学知识;伦理学和法律知识
合理的风险/收益比例
最小化风险;提高潜在收益;个人和社会所承受的风险与其可获得利益相适应
仁慈,受益
以及不滥用
科学知识;公民的社会价值观
独立评审
独立于研究对研究的设计,目标人群的选定,风险/收益比例进行审核
对公众负责;将潜在的利益冲突影响降为最小
智力,经济和其他各个领域的研究人员;科学和伦理知识
知情同意
将研究目的,过程,潜在风险,收益,以及可选择的方式告知受众,从而受众可以了解所要进行的研究并自主决定是否参与或参与后续的研究
尊重受众的自主权
科学知识;论理和法律知识
尊重潜在参与者和参与者
通过下述几方面体现尊重:
（1）允许参与者退出实验;
（2）坚守保密原则,维护参与者的隐私权;
（3）告知参与者研究的新进展;
（4）保证参与者的身心健康
尊重受众的自主权和身心健康
科学知识;伦理和法律知识;受试者个人情况的了解
*伦理要求按时间排列,从研究的概念,陈述表达,到执行的顺序列出。
临床研究比较治疗时必须具备”诚实的无效假设”或Freedman所说的临床平衡[30,63]。
也就是说,对目前所进行的干预措施是否优于传统治疗包括安慰剂,无论大多数临床医生和研究人员对新方法的成功持不确定态度,还是某些人支持传统疗法,某些人认为新方法更胜一筹,研究都要从正反两方面去审视目前所采取的措施[63]。
如果对某种疗法的优劣性有了一致的意见,那么无效假设就不存在了,研究也就没有意义了。
此外,不具备临床平衡的治疗性研究是无效的,因为研究针对最佳治疗无法提出更多的认知,另外由于受众接受了疗效较差的治疗也将导致危险/收益比率不合理。
我们不应忽视对于一个”好的问题”来说,其研究实施技术可好可坏。
不科学的研究方法能导致问题失去其价值。
因此,假设的重要性能够也必须在特定的研究方法制定之前进行独立的评估。
评审人员在考虑方法使用不恰当所导致的问题时应该首先想到通过提升动议的合理性来进行调整。
调整合理性和评价价值所使用的基本原理是一样的:
有限的资源和避免滥用[4,30]。
”无效的研究是对调查人员,支持机构,以及研究涉及的其他所有人的资源的浪费,因此是不符合伦理要求的。
”[4]无效不合理的研究无法产生所需的认知,无法创造任何效益,且不公正的将研究对象置于负担或危险之中[50]。
公正的选择研究对象
选择研究对象的过程必须是公正的[30,37,56]。
选择研究对象包括决定受众符合还是不符合特定的标准,制定招募策略,如研究社团的选择,潜在社团的选择。
这条伦理要求包括以下几方面内容。
首先,公正的选择研究对象需要研究具有科学的目标,不能视缺陷,特例权,或其他因素为选择团体和个人的首要条件[3,30,37]。
尽管轻微缺陷的人群也能满足研究科学性的要求,但以往通常选择能够自我保护的人群进行由其带有危险或无法获得潜在利益的研究[30,37,53,54]。
同时,如果不能提出好的科学性的理由或无可置疑的公正的原因就不能剥夺将团体或个人参与研究的机会[64]。
还要强调进行的干预必须能对人群产生广泛影响。
选择实验对象时公正性是首要遵循的,其次才是功效性[37]。
公正性要求除非有过分的无法承受的危险性,否则不应该将女性排除在研究之外[65-69]。
并不是说所有研究都必须包括女性,但是女性作为一个团体不能被强行排除在研究对象范围之外。
其次,必须认识到研究对象的选择能够影响到研究的危险和收益情况[70]。
综合考虑研究目的,应该通过选择研究对象将个人和社会的风险程度降为最低并提升收益。
根据研究选择对象,但是如果研究对某些研究对象造成的伤害或风险性过高,则应将此部分人群排除[71]。
选择何为研究对象时应该考虑从研究获益或获取知识最多的人群。
如果某种潜在的药物或治疗方法对女性或儿童安全且有效,那么研究中就应该包括女性和儿童以及药物对其影响[63,66,67]。
事实上,最近的一些临床研究覆盖了更多的女性,少数民族以及儿童,这大大提升了研究的收益和研究的价值[65-67,72,73]。
应该指出只有在药物经成人实验中证实了安全性后,才能将其用于儿童实验,所以并不是所有的第一阶段的实验都要求有儿童参与。
此外,公正的选择研究对象还需要尽可能的使得团体和个人在承受危险的同时获得相应的利益[12,13,38,59,74],也需要某些人在享受利益的同时承担一些风险[75]。
举例来说,抗疟疾疫苗效果实验中,所选择的实验对象不仅仅是正确符合科学要求的人群,还应该选择如果疫苗有效所能获益的人群[12,13,37,59,74,76]。
某些研究的收益人群如果不能承担一定的危险,那么他们应该预先被排除掉,把获益的机会让给其他人。
这并不是预测哪些研究对象对研究来说更具备科学上的重要性,而只是说明健康对照组与研究结果的潜在相关性更小一些。
公正的选择研究对象须在科学的研究指导方针下进行,并符合公平对待受众以及社会合作和项目如临床研究等利益和风险合理分配的原则[3,30,37,38,66,67]。
这并不意味着所选择研究对象必须从研究直接获益,也不是说边缘人群,社会地位低人群,弱势人群,以及穷人就应该被排除在研究对象选择范围之外。
相反,公正性的实质是遵循科学目的选择涉及人的研究对象,根据能动的分配风险和收益以及相互协调的原则进行对象的选择。
合理的风险/获益比
临床研究涉及的都是一些相关信息有限的药物,设备和方法。
因此研究过程中的风险和获益程度是不确定的,尤其是研究的早期阶段。
通过下述三个条件,遵循研究的科学目的和临床操作的相关准则,是可以达到合理的风险/收益比的。
一,将受众潜在的风险降为最低;二,提升受众潜在的获益程度;三,个人和社团的潜在获益程度与风险相适应或超过所承受的风险的程度[30,36,37]。
通常研究人员和评审组对临床研究的潜在风险和收益做出评估的过程包括以下几步。
首先,识别风险,在实际临床操作环境下通过使用”合理的研究设计,避免将研究对象不必要的暴露于危险中,正确实施诊断或治疗操作步骤”等方法使风险最小化[8]。
其次,阐明并提升研究潜在的收益情况。
潜在收益关注于个人的健康,例如健康状况的改善;而如果研究具备价值和合理性的话,社团/社会的收益可以通过产生的认知评估出来。
个人潜在收益的描述和提升应该仅针对研究所能获得的健康相关的获益情况[77]。
研究计划的评估应该鉴定研究所带来的改变能够提升个人的潜在收益情况。
举例来说,实验和干预措施的实施应该促进实验对象的收益。
然而某些无关的收益,诸如酬金,或附加的治疗服务,如注射研究不相关的肝炎疫苗在衡量风险和收益时不能作为考虑因素,否则即使是最危险的研究也可以通过单纯的提高酬金或增加更多的无关的服务而增加收益情况。
尽管参与临床研究的受众能够获得某些健康治疗或利益,但是临床研究的目的不在于提供医疗服务。
临床研究相关的服务应该是针对参与者个体提供必要的科学合理的服务并保证其身心健康。
最后一步,比较临床研究干预过程中个体的风险和潜在收益情况。
通常,风险越大,收益越大。
反之,研究的风险越小,其有限的收益也就越不确定。
如果受众的潜在收益和其所面临的风险具备合理的比例,正如通常在实验第二,第三阶段评价所发现的那样,遵循价值性和合理性要求,并考虑到研究产生的附加社会效益,那么研究的累加效益超过其风险[30]。
很显然,”合理的比例”和潜在的效益”超过”风险是无法定量的[37]。
然而缺乏一个评判风险和收益比例是否合理的统一标准并不意味着评判存在内在偶然性或主观性。
相反,针对同一实验对象风险和收益的评价可以通过一个清晰的标准,公认的伤害和利益数据资料,它们发生的概率,以及它们的长远后果[37]。
人们通常不顾准则,根据自己的比较对自己或他人,如:
儿童,朋友,雇员进行其自己认为合理的推论性判断[78]。
当临床研究无法带来潜在的收益时,例如第一阶段安全性,药物动力学以及一些流行病学研究或当个人风险超出潜在收益时,必须额外进行评价[72]。
Weijer[79]将这一过程称之为”风险认知运算”,也就是用针对个体风险的认知来评价是否有社会效益。
判断个人的收益是否超过其所承受的风险所需的个人之间的比较在概念上和操作上更有困难[78]。
然而,政策决定者往往还需要这种比较的结果,例如当考虑高就业和高税收人群的潜在收益是否与其承受的危害相适应时。
针对个人如何使其收益超过风险还没有设定的框架工作指导。
事实上,功利性的研究日益多见,就成本效益分析以及道义来说都是矛盾的,因为目前的检测方法无法完全的衡量研究的收益和风险[78-82]。
但是某些规则还是要求调查人员和IRB成员本着考虑临床研究的态度做出此类的比较。
当研究风险超过潜在的收益和社会认知的收益时,临床研究是不正当的。
合理的风险/收益比例体现了合法和仁慈人道的概念,长期以来一直被视为临床研究的基本价值[3,30,36,37]。
合法的原则说明一个人的所作所为不能伤害到其他人[3]。
这要求合理的减少研究中的风险。
仁慈人道的原理”意味着以道德准则为他人谋福利。
”[3]临床研究中这些原理转化为了提升个人和社会潜在收益的要求[3,30,37]。
避免对研究对象的滥用就必须要求保证收益超过风险[30,37]。
独立评审
调查人员本身有着多种多样的合法的利益兴趣,例如期望进行高质量研究,加速研究的完成,保护研究对象,得到资助,以及有利于自身事业发展。
即使在刻意仔细的进行了研究的设计,执行,分析的情况下,这些不同的利益兴趣也将无意识的背离公正性[84-87]。
试图加速研究可能导致使用科学性可疑的方法或不顾大多数研究对象轻易得出结果。
独立于临床研究的评审可以将由于利益冲突导致不良后果降为最低[86,88]。
某些没有风险很小或没有风险的研究中,独立评审可能进行的很快,但是对于大多数临床研究来说,需要一个由各行各业的专家组成的评审委员会,对研究的通过,修正,以及终止进行授权。
就社会责任来说,临床研究的独立评审也是很重要的。
受众从临床研究获益的同时也承受了压力。
研究的独立评审与伦理要求相结合保证参与研究的社会成员受到人道的符合伦理的对待,以及保证某些人不会因为误用研究对象而收益。
评审还可以确保人们所参与的研究的设计是符合伦理学要求的,并且具备合理的风险/收益比例。
在美国,研究项目的独立评价包括很多团体的参与,其中有出资单位,当地IRB成员,以及数据和安全监测委员会[89-91]。
在其他国家,临床研究独立评审以别的方式进行。
知情同意
在所有的要求中,知情同意方面的认知最多[2-4,6,7,19,30-32,35-38]。
知情同意的目的有两层涵义,一,保证个人能够选择是否参与临床研究;二,只参与与其自身价值,利益兴趣和爱好相一致的研究[2,3,30-32,35,37,92-96]。
为保证知情同意,必须准确的告知受试者研究目的,方法,危险,收益以及可选择的研究,理解这些信息,并认识到与其临床要求相关,自愿不受强迫的做出是否参与研究的决定[97-99]。
这些都保证了受众确实是根据自身的兴趣利益合理并自由的参与研究。
知情同意体现了对人的尊重以及决定的自主权[2,3,97,98]。
不经授权就将受众作为临床研究对象,那么受众就变成了实现研究目的和获得结果的工具,人们是不会同意的,而且还会拒绝进行后续的研究。
儿童和智力受限的成人尽管无法做出决定是否参与研究,但是他们也有自身的利益兴趣和价值[2,3]。
举例来说,人们由于脑部创伤或中风导致失去意识时,其依然保留事故前所具有的利益兴趣和价值。
即使是严重老年痴呆患者也有其自身兴趣利益,如人的尊严以及身体舒适性的要求。
尊重这些无法进行自主决定的人群确保了研究与其自身利益和价值一致,通常通过其代理人做出是否参与研究的决定。
代理人必须遵循的决定原则是:
如果被代理人自己能够做决定,那么他们所作的决定是否是和代理人一样的[2,3,100]。
然而,不可能了解或不可能完全了解每个人对于临床研究的喜恶和价值观点,例如儿童对于研究而言其喜恶观点还有成熟并定型。
这种情况下,代理人员做出的选择应该尽可能的最能代表被代理人医疗利益。
代理人此时做出的判断很难说其具有多少准确性,尤其是临床研究的风险和潜在利益本身就存在偶然性[101-105]。
国家生物伦理顾问委员会要求代理人根据被代理人的研究的利益做出”万分谨慎的”选择[103]。
其他团体相信代理人应该有个更高的判断力。
在鉴别和寻找决定代理人的初始阶段,通过方针指导,研究可以不经过知情同意或代理人决定的允许继续进行[6]。
更为重要的是,因为缺乏是否进行干预实验的一致的舆
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